《Child's Nervous System》：Surgical resection in medulloblastoma: a crossroads in the molecular era
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髓母细胞瘤外科切除数十年来一直是核心治疗手段，其必要性源于明确诊断的需求及对治疗疗效和生存获益的已知作用。尽管多数小儿神经外科医师与神经肿瘤科医师均认同最大安全切除应为手术目标，但最大安全切除的实际临床应用与获益仍存在差异。早期关于手术切除范围的研究提出了相对
髓母细胞瘤外科切除数十年来一直是核心治疗手段，其必要性源于明确诊断的需求及对治疗疗效和生存获益的已知作用。尽管多数小儿神经外科医师与神经肿瘤科医师均认同最大安全切除应为手术目标，但最大安全切除的实际临床应用与获益仍存在差异。早期关于手术切除范围的研究提出了相对随意的1.5 cm2阈值，用于区分次全切除（STR）与近全切除（NTR），并证实残留灶≤1.5 cm2（NTR或大体全切除[GTR]）可带来生存获益。然而近期证据对该阈值的合理性提出质疑，欧洲研究者甚至提出在辅助治疗方案制定中，单纯STR不应被视为高危特征。因此，手术切除范围的争议已十分明确，且随着基于分子特征划分髓母细胞瘤亚型这一开创性研究的推进，该问题近年愈发复杂。当前辅助治疗方案正逐步依据分子亚型进行个体化调整，手术切除范围对生存的影响也需在亚型背景下重新评估。治疗儿童髓母细胞瘤或其他脑肿瘤的核心目标始终是在治愈疾病的同时，最小化包括手术损伤在内的治疗相关毒性。本文探讨外科切除在髓母细胞瘤治疗中的作用，分析是否有可能在实现最大化手术切除以改善生存及辅助治疗效果的同时，将神经功能损伤降至最低。
髓母细胞瘤外科切除的历史
髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性原发性脑肿瘤。据估计约三分之一的患儿最终死于该病，而幸存者常因疾病进展及治疗效应出现显著并发症。20世纪80至90年代开展的儿童癌症协作组921研究（CCG-921）纳入188例患者，分析了髓母细胞瘤切除范围与预后的相关性。除证实年龄大于3岁、无转移性疾病患儿存在总生存（OS）获益外，该研究还发现低残留肿瘤负荷可带来无进展生存（PFS）优势。研究主要基于CT影像，确立了1.5 cm2作为区分NTR与STR的残留肿瘤阈值，首次提出了可量化的影像学评估标准，替代了既往依赖神经外科医师术中观察的不可靠方式。但该阈值并非基于先验假设，而是通过迭代统计过程得出，最终实现了生存曲线的统计学显著差异。研究指出术后影像显示残留灶≤1.5 cm2可显著改善PFS，原因可能为更小的肿瘤负荷更易被辅助治疗有效控制。后续多项研究进一步验证了该结论，包括国际儿童肿瘤学会（SIOP）原始神经外胚层肿瘤研究（PNET 4，2012年）对比超分割放疗与标准放疗，以及儿童肿瘤协作组（COG）III期临床试验（ACNS033，2021年）评估减量减体积放疗联合化疗，均证实残留病灶超过1.5 cm2与更差预后相关。
自上述试验开展以来，这一存在争议的阈值始终是临床决策的标准。但随着试验局限性的显现，以及更激进切除可能带来的更高并发症风险，部分研究团队开始质疑1.5 cm2“规则”在分子亚型与靶向治疗新时代的价值。
髓母细胞瘤分子亚型
CCG-921试验于1992年结束后，小儿神经肿瘤学领域取得了诸多重大进展。磁共振成像（MRI）技术的快速发展与小儿神经放射学的亚专科化，显著提升了髓母细胞瘤的影像学评估水平。手术技术、器械及小儿神经外科麻醉方案持续优化，术中超声、术中MRI等技术为外科医师提供了实时评估切除范围的手段。2012年Taylor等人的里程碑式研究推动了领域的根本性变革，该研究基于转录组谱、基因突变模式及临床特征而非单纯组织学特征，将髓母细胞瘤划分为多个亚型。最初的亚型包括WNT激活型（WNT）、SHH激活型（SHH）、3组和4组。2021年世界卫生组织（WHO）《中枢神经系统肿瘤分类》进一步整合了大规模甲基化谱分析结果，更新了分型体系：WNT激活型髓母细胞瘤；SHH激活型TP53野生型髓母细胞瘤；SHH激活型TP53突变型髓母细胞瘤（基于甲基化特征进一步分为4个SHH亚型）；非WNT/非SHH型髓母细胞瘤（原3组与4组，现进一步分为8个亚型）。
尽管未来分型体系仍可能调整，但分子亚型目前已广泛应用于预后评估，以及靶向、风险分层治疗策略的研发与应用。尽管分子生物学信息呈爆发式增长，手术切除范围对各独立亚型的具体影响仍不明确。髓母细胞瘤本身属于罕见肿瘤，进一步细分为多个亚型后，各分类的患者样本量更小，导致评估包括手术在内的任何干预措施的效应难度显著增加。此外，年龄、是否存在转移性疾病等潜在混杂因素在不同亚型中的分布也存在差异，各亚型的特异性临床病理特征与自然史可能影响手术的获益风险评估。例如WNT亚型患儿预后极佳，其手术切除的激进程度可能无需与其他亚型一致。然而新诊断的后颅窝肿瘤患儿术前影像往往无法准确预测髓母细胞瘤的组织病理学诊断，更难以明确具体分子亚型，因此目前亚型信息尚无法指导首次切除的手术决策。纳米孔测序技术的发展有望解决这一问题，该技术可实现快速术中诊断。未来随着这类技术与特定分子亚型高效非手术治疗方案的结合，治疗范式可能转向活检或STR联合脑积水管理。但在现阶段，手术规划仍需在无分子信息的情况下开展。
持续存在的争议——基于机构与地区的差异化策略
尽管髓母细胞瘤的分子认知已取得巨大进步，切除范围的作用却愈发复杂棘手。随着分子亚型时代不同靶向策略治疗患者的长期随访数据逐渐积累，儿科髓母细胞瘤手术切除范围的选择正处于十字路口：是追求最大切除（理想状态下残留<1.5 cm2），还是仅行减瘤甚至活检后直接启动辅助治疗？这一困境不仅体现在不同地区文献中的手术观点差异，2020年美国神经外科医师协会/神经外科医师大会（AANS/CNS）儿科分会联合会议上的一项投票结果也直观反映了这一点。针对右侧小脑髓角存在2.0 cm残留病灶的儿科患者，参会者中选择再次手术与选择保留残留启动辅助治疗的人数几乎相当。
Thompson等人开展的一项纳入35家国际机构787例髓母细胞瘤患者的回顾性研究发现，GTR较STR可带来PFS获益，但GTR与NTR之间的PFS与OS无显著差异。进一步按亚型分析显示，仅4组患者在GTR后存在PFS生存优势。研究者提出，对于特定亚型可限制切除范围以避免并发症，建议遗留紧贴关键结构的残留病灶。需注意该研究中的切除范围评估基于非集中的各机构影像科医师对术后T1 MRI的解读。除该回顾性研究外，Thompson团队还对髓母细胞瘤切除范围相关研究进行了系统综述，结果显示16项研究支持切除范围与生存相关，20项研究持反对意见，14项研究结果不一致，仅3篇文章纳入了分子亚型分析。纳入分析的50项研究发表于1977至2017年的40年间，均为回顾性设计（部分为回顾性数据收集与分析），且切除范围的评估与分类无统一标准，部分研究仅依据外科医师报告。基于上述研究，手术切除范围的预后意义尚无定论。
在美国与加拿大，存在诊断时转移、年龄小于3岁、残留病灶≥1.5 cm2的髓母细胞瘤患儿通常被归为高危组。基于CCG-921研究结果及其他脑肿瘤中扩大切除通常改善生存的经验，北美多数高容量儿科医疗机构仍将安全可行前提下的GTR/NTR作为手术目标。部分高危患儿若存在明确或疑似残留肿瘤（尤其是残留≥1.5 cm2），可能会接受二次探查手术，或按高危方案接受强化放化疗。
近年来英国与欧洲的研究者对STR（残留肿瘤>1.5 cm2）作为高危疾病特征的合理性提出质疑。Simon Bailey及其合作者明确提出“手术切除范围不再被视为髓母细胞瘤的预后变量”，并引用多项主要来自欧洲的研究作为依据。例如欧洲SIOP高危髓母细胞瘤（SIOP-HR-MB）临床试验中，在非婴儿高危髓母细胞瘤的定义里，若不存在其他高危特征（转移性疾病、大细胞/间变性组织学[LCA]、MYC扩增、TP53扩增或SHH肿瘤中的MYCN扩增），STR不被视为高危特征。Keeling等人开展的纳入1100例患者的多队列回顾性分析显示，STR组（226例，20%）的总体生存率低于GTR组（884例，80%），但多变量分析表明，在校正其他高危特征后，STR并非所有亚型的独立预后因素。基于此，研究者提出在辅助治疗方案制定与临床试验入组时，STR患者应归为标准风险而非高危风险。尽管该研究称结果不受辅助治疗效应影响，但作者也指出当时STR患者多接受了更强化疗方案，可能干扰了结果解读。此外英国队列中STR更多见于年幼患者与非WNT亚型患者，这类患者本身预后较差，也可能成为混杂因素。同一团队此前的研究显示复发时再次切除可改善生存，这一结果或可外推至首次切除，提示更激进的切除优于STR。目前SIOP-PNET5-MB试验（2022年已完成入组）的结果值得期待，该欧洲试验针对标准风险髓母细胞瘤儿童与青少年，整合了临床、组织学与分子参数进行风险分层。
埃及的研究团队也提供了不同的视角。Enayet等人回顾性分析了埃及儿童医院405例髓母细胞瘤患者的资料，结果显示STR组5年OS为79.5%，GTR/NTR组为87.6%-96.3%；STR组5年PFS为70.1%，GTR/NTR组为83.9%-86.1%，但两组OS（p=0.557）与PFS（p=0.146）无统计学显著差异。研究未发现GTR与 posterior fossa syndrome（后颅窝综合征）等并发症风险升高相关，因此建议尽可能追求GTR。以色列特拉维夫达纳儿童医院的研究则针对转移性疾病患者提出了创新结果：12例平均6.5岁的转移性髓母细胞瘤患儿仅接受活检（联合或不联合分流术）后启动辅助治疗，其中3例小于3岁儿童仅接受化疗，其余9例接受全脊髓放疗联合化疗。中位随访3.2年时，9例（75%）存活，分子亚型分布为SHH型4例、3组2例、4组2例、未知1例，预估5年生存率为65%。死亡3例中2例为MYC扩增的3组肿瘤，1例亚型未知。研究者认为这种微创策略值得在高危患者中考虑。
圣裘德儿童医院的治疗经验
目前圣裘德儿童研究医院（SJCRH）的理念是，在安全可行的前提下，包括轻中度转移性疾病患者在内的所有髓母细胞瘤患者均应追求GTR，手术目标为辅助治疗前原发灶无可见残留。由于多数患者首诊切除在外院完成，约三分之一会接受针对残留肿瘤的二次探查手术。以下情况通常不推荐再次手术：广泛多发转移病灶；少量残留且属于极有利（如WNT型）或极不利（如SHH TP53突变型、MYC扩增3组）分子亚型；存在导致严重不可逆神经功能缺损的高风险（如肿瘤浸润面神经丘、齿状核或小脑脚等功能区）；初始切除后神经功能严重受损（如严重后颅窝综合征）。部分患者可采用分期手术策略，先行脑干减压与脑脊液通路开放，后续再行二次探查手术，二次手术也可安排在新辅助化疗缩小残留肿瘤后进行。所有患者均需经过多学科团队的充分评估。
术后改变、血液产物及止血材料会显著增加残留病灶的判定难度。SJCRH关于二次探查手术的研究发现，即使首次术后影像表现不确定，绝大多数患者在二次手术中仍可经组织病理学证实存在残留肿瘤。残留肿瘤最常见部位为外侧区域（外侧隐窝与Luschka孔，67%）与第四脑室顶（上髓帆，76%）。
SJMB03前瞻性临床试验（2003-2011年）纳入330例髓母细胞瘤患者，结果显示切除范围仍是重要的临床风险因素。330例患者中315例（95.5%）达到GTR（246例）或NTR（69例），仅13例为STR，1例为活检。相比之下Keeling等人的英国回顾性研究（1110例）GTR率为80%（884/1110），其余226例为STR。SJMB03研究显示，平均风险患者（含NTR）5年PFS为83.2%，高危患者（含STR）为58.7%。整体队列5年PFS与OS分别为75.6%与82.3%，而英国研究中5年OS为67.6%。由于切除范围是风险分层的核心驱动因素，SJMB03试验证实最大安全切除可通过降低肿瘤负荷、减少强化辅助治疗的相关毒性，进而改善患者预后。类似的，针对小于3岁儿童的II期临床试验SJYC07将切除范围纳入风险分层标准：低风险组为GTR或NTR（残留<1 cm2），中风险组为STR。81例入组患者中68例（84%）为GTR或NTR，其余16%为STR。尽管该试验的无事件生存率未优于历史对照，但低风险组的生存显著优于中高风险组。
最大化切除与最小化风险——手术策略
优化手术技术、应用现有术中技术（如术中MRI、术中超声）及密切神经监测，可在更激进的切除过程中降低神经功能损伤风险。后颅窝肿瘤GTR或NTR后最令人担忧的并发症是小脑缄默综合征（CMS）/后颅窝综合征（PFS），其特征为言语减少或消失、情绪行为不稳定、小脑功能障碍、吞咽困难及其他运动体征，通常在术后48-72小时出现，由近端小脑传出通路（pECP）受牵拉所致。部分研究估计髓母细胞瘤切除后CMS发生率至少为20%-40%。尽管年轻、大型中线肿瘤、髓母细胞瘤病理类型等不可控风险因素已被证实，但仍存在可降低CMS风险的手术策略与技术。
近期后颅窝学会发布的降低CMS风险共识声明提出多项优化策略：采用经髓帆入路；谨慎使用超声吸引器与双极电凝，尤其在肿瘤-脑组织界面；识别并保护第四脑室室管膜边界；减少脑组织牵拉；避免损伤关键结构，如第四脑室底、齿状核、小脑上脚，即使这些结构被肿瘤浸润也应避免过度操作。术前与神经放射科医师共同仔细阅片有助于识别肿瘤侵犯关键结构的区域。CMS相关神经功能改变虽可随时间改善，但发病时症状越严重，神经功能恢复平台期后遗留永久性缺损的可能性越高。此外即使未发生CMS，若室管膜被突破累及第四脑室底或中脑导水管周围，也可能导致永久性神经功能缺损。总体而言，尽管髓母细胞瘤的位置使其存在神经功能损伤风险，但通过规范的术前规划与精细的手术操作，完全可以实现良好的手术与肿瘤学双重结局。
综合讨论
现有最可靠的数据仍过度依赖1.5 cm2阈值，该数值无生物学意义，仅为统计推导结果。且所有相关研究均非专门设计用于验证切除范围的影响，相关数据均来自次要终点的事后分析。因此尽管各研究结果不一致甚至相互矛盾，但其价值与重要性难以分层评估。尽管术中分子病理学技术未来可能发挥作用，但在缺乏各亚型切除范围影响明确数据的前提下，其对手术决策的指导价值仍存疑。髓母细胞瘤的罕见性、亚型数量的增加、辅助治疗方案的多样化，以及手术经验、能力与并发症报告的显著差异，使得开展针对切除范围的随机手术研究完全不具备可行性。
主张最大切除（包括二次探查手术）的外科医师认为该策略可改善OS与PFS，前提是需将严重手术相关永久性神经功能缺损的风险控制在极低水平。这类医师认为GTR应始终作为目标，仅在肿瘤边界不清呈浸润性、切除易导致神经损伤，或存在广泛转移，或残留量少且属于极有利/极不利亚型时可放宽标准。而主张保守切除的医师则认为该策略可降低神经并发症风险，减少手术技术难度，且不影响OS与PFS。在缺乏明确证据的情况下，切除范围与神经损伤之间的平衡很可能受限于外科医师的个人经验与所在机构的年诊疗量。因此，该疾病外科治疗的现实答案可能取决于各机构的经验与舒适区。
结论
本文综述了北美及其他地区儿童髓母细胞瘤外科切除策略的历史与现状。尽管不同地区采用的手术策略均可取得一定疗效，但目前尚无最佳实践的明确共识。手术理念的差异广泛存在，常取决于手术量、经验及医疗资源。这种临床实践的差异，叠加髓母细胞瘤的罕见性、亚型数量的持续增长以及治疗方案的不断更新，使得手术切除范围的确切作用极难完全阐明。但随着影像学、诊断学与术中技术的持续进步，外科医师将获得更多有价值的信息，从而为家属提供更精准的咨询，指导多学科综合治疗。
