小于胎龄早产儿的神经发育：在一项队列研究中区分出生体重与胎龄的影响

《Journal of Perinatology》：Neurodevelopment in small-for-gestational-age preterm infants: distinguishing the impact of birthweight and gestational age in a cohort study

　　

目的：比较12月龄矫正年龄时小于胎龄儿（SGA）与适于胎龄儿（AGA）早产儿的早期神经发育，并确定相关差异究竟与出生体重（BW）还是胎龄（GA）有关。研究设计：本研究为前瞻性队列研究，纳入2023年4月至2024年2月于墨尔本Mercy Hospital for Women出生的早产儿（24–36周）。研究人员采用GROW定制化百分位计算器（Gestation Related Optimal Weight）对婴儿进行分类。于12月龄矫正年龄时采用Bayley婴幼儿发育量表第4版澳大利亚和新西兰版本（Bayley-4 A&NZ）及儿童残障评估量表（PEDI）评估神经发育。采用回归分析和中介分析评估胎龄与出生体重的影响，并对性别和社会经济地位（SES）进行校正。结果：在143名婴儿中（SGA 50例，AGA 93例），12月龄随访率为80%。尽管Bayley-4平均评分相近，中重度发育迟缓主要见于SGA婴儿（5% vs 0–1%）。认知和运动结局主要由出生体重而非胎龄介导。结论：与SGA状态或胎龄相比，出生体重对早期神经发育具有更佳预测价值。

该文发表于《Journal of Perinatology》，聚焦于早产儿中“小于胎龄儿（SGA）”与“适于胎龄儿（AGA）”在12月龄矫正年龄时的早期神经发育差异，并进一步辨析出生体重（BW）与胎龄（GA）在发育结局中的相对作用。研究背景在于：早产本身已被公认为发育迟缓的重要危险因素，而SGA婴儿又常伴随胎儿生长受限（FGR），可能经历胎盘功能不全、慢性胎儿缺氧以及所谓“脑保护”适应反应，进而影响脑结构与脑功能发育。既往研究提示，SGA婴儿在运动、认知及行为方面的风险增高，但关于SGA与AGA之间差异的证据并不一致，尤其在生命第一年内的数据较少。传统上，研究常采用“是否低于第10百分位”的二分类定义判断SGA，但新近证据提示，相对于胎龄的连续性生长指标可能更能反映真实风险。因此，有必要在早产儿人群中进一步明确：究竟是“SGA标签”本身，还是BW与GA这两个连续变量，更能解释神经发育差异。

围绕这一问题，研究人员在澳大利亚墨尔本Mercy Hospital for Women开展了CONFIGR项目（Care of Neonates following In-Utero Growth Restriction）中的前瞻性队列研究，纳入24⁺⁰–36⁺⁶周出生的早产儿，并按GROW定制化生长曲线进行SGA与AGA分组。研究结果显示，在12月龄矫正年龄时，两组在Bayley-4 A&NZ认知、语言和运动复合评分均值上总体相近，PEDI功能评估也大体一致，提示群体平均水平上SGA与AGA早产儿早期发育结局差异不显著。然而，中重度发育迟缓几乎仅见于SGA组；更关键的是，多变量回归与因果中介分析表明，BW而非GA介导了SGA与认知、运动结局之间的关联。换言之，早期神经发育变异更适合用连续性的BW解释，而非简单依赖SGA分类或GA本身。该研究的重要意义在于：其一，为早产合并生长受限婴儿的风险评估提供了更细化依据；其二，提示围产期和出院后随访中应更加关注生长程度而非仅使用SGA二元标签；其三，为早期筛查和长期随访策略提供了临床参考。

在方法学上，研究主要采用以下关键技术路径：首先，基于单中心前瞻性队列设计，纳入2023年4月至2024年2月在Mercy Hospital for Women出生的24⁺⁰–36⁺⁶周早产儿；其次，利用GROW定制化生长图按出生体重相对于胎龄的百分位将婴儿分为SGA与AGA；再次，在12月龄矫正年龄采用Bayley-4 A&NZ进行标准化临床神经发育评估，并用PEDI评价自理、活动与社会功能；最后，通过多变量线性回归、敏感性分析、探索性z评分分析及因果中介分析，分别检验SGA状态、GA与BW对发育结局的独立作用及中介效应，并校正性别与社会经济地位（SES）。

以下结合论文结果部分各小标题进行概括。

Study population
本研究纳入CONFIGR队列共150例早产儿，其中SGA 56例、AGA 94例。2例SGA婴儿因出生后诊断为21三体综合征被排除，另有5例婴儿在新生儿住院期间死亡，最终随访队列为SGA 50例、AGA 93例。12月龄Bayley-4 A&NZ评估完成率为80%，且完成随访者与未完成者在平均GA、BW、性别及SES方面相似。Little完全随机缺失检验（MCAR）显示缺失数据为随机缺失，提示失访未明显引入系统偏倚。

Maternal and participant characteristics at recruitment
母体特征整体可比，但SGA组超声诊断胎儿生长受限（FGR）和先兆子痫比例更高，自发性早产和绒毛膜羊膜炎比例更低，符合病理性宫内生长障碍的临床背景。约三分之一为多胎妊娠，两组总比例相近，但绒毛膜性分布不同：SGA组单绒毛膜双羊膜囊双胎更多，AGA组则以双绒毛膜双羊膜囊双胎为主。新生儿方面，SGA组平均BW显著低于AGA组，而平均GA相近；值得注意的是，SGA组中80%的婴儿BW低于GROW图表第3百分位，提示该组多数属于重度生长受限，而非单纯体质性偏小。

Developmental outcomes
在12月龄时，Bayley-4 A&NZ评估显示SGA与AGA两组在认知、语言和运动复合评分均值上均无显著差异。尽管如此，两组总体平均分均低于Bayley-4常模均值100分，说明早产本身已构成普遍的早期神经发育负担。分层敏感性分析按GA是否小于32周进行后，SGA与AGA差异仍不显著，提示上述结果并非由某一胎龄亚组驱动。与此同时，从临床分层而非均值角度看，中重度发育迟缓几乎全部出现在SGA组：认知、语言和运动各约5%，而AGA组仅为0–1%。这表明即使群体平均差异不明显，SGA身份仍可标识出一小部分高风险婴儿。PEDI结果显示，两组社会功能与活动能力相近，SGA组自理得分略高，但整体临床意义有限，且两组极低功能比例均较少。

Regression analyses of gestational age and birthweight
多变量线性回归显示，GA与BW均与较差发育结局相关，其中认知和运动领域最为明显。更高GA与更好认知及运动评分相关；更高BW同样预测更佳认知和运动表现。语言结局在未校正模型中与GA、BW存在较弱关联，但在校正性别与SES后减弱。社会功能结局则与GA、BW或SGA状态均无明确关联。尤为重要的是，在调整模型中，SGA这一二分类标签本身并不与任何发育结局显著相关。对支气管肺发育不良（BPD）和坏死性小肠结肠炎（NEC）进一步校正后的敏感性分析，效应方向与强度基本不变，增强了结果稳健性。该部分结果支持：与是否归类为SGA相比，连续性的GA和尤其是BW更能解释12月龄神经发育差异。

Exploratory analysis of birthweight-for-gestational-age z-score
研究人员进一步检验出生体重-胎龄z评分与Bayley-4各领域评分的关系。结果显示，该连续指标与认知和运动复合评分无显著关联；与语言评分虽呈趋势性相关，但经Benjamini–Hochberg多重比较校正后不再显著。说明在本研究样本中，z评分并未提供超出主要BW分析之外的稳定附加信息。

Causal mediation analysis
因果中介分析是本文的重要机制性结果。研究显示，BW而非GA介导了SGA状态与12月龄发育结局之间的关联。对于认知和运动结局，较低BW可解释SGA所对应的不利影响，校正后间接效应显著，而直接效应不再存在，提示SGA对这些结局的影响主要通过“体重更低”这一途径实现。语言结局中，BW的中介证据较弱，仅在未校正模型中显著，校正后减弱。GA在任何领域均未表现出显著中介效应。由此可见，SGA相关不良结局的关键机制更接近“生长不足”而不是“妊娠周数缩短”。

讨论部分指出，本研究在前瞻性早产儿队列中发现，SGA与AGA在12月龄矫正年龄时的平均神经发育结局大体相似，但这并不意味着SGA没有临床意义。相反，中重度迟缓集中于SGA组，提示其可作为识别高风险亚群的临床标志。与此同时，两组平均分均低于常模均值，再次凸显早产本身对神经发育的不利影响。研究还通过机制分析进一步指出，SGA标签并非最佳解释变量，BW才是认知和运动差异的主要中介因素。这一发现与既往关于FGR、脑体积减少、头围生长受限及后续认知运动风险的研究方向一致，也与强调连续生长指标优于简单分类定义的文献相符。

研究优势包括：前瞻性设计、较高随访率、采用标准化临床评估工具（Bayley-4 A&NZ、PEDI）、使用GROW定制化图表识别病理性生长受限，并通过中介分析区分GA与BW作用。局限性则包括：单中心样本量有限，12月龄失访削弱统计效能，难以检测小效应或开展分类结局建模；结局仅随访至12月龄，后期认知、行为和学业差异尚不能评价；Bayley-4由单一评估者实施且未盲法，存在观察者偏倚可能；SES采用区域水平代理指标，仍可能存在残余混杂；单中心高风险转诊人群可能限制外推性。

论文结论部分可译为：早产SGA婴儿与AGA婴儿在12月龄矫正年龄时表现出总体相似的平均神经发育结局，这一结果在群体层面具有一定安慰意义。然而，SGA状态可识别出一个中重度发育迟缓风险增加的亚群。与分类式生长标签相比，BW的连续性指标更能解释早期发育差异，因此支持采用基于连续谱的风险分层与随访策略。