网织红细胞血红蛋白含量（RetHe）与早产儿神经发育结局之间的关联

《Journal of Perinatology》：Association between reticulocyte hemoglobin content (RetHe) and neurodevelopmental outcomes in preterm infants

　　

研究目的：探讨网织红细胞血红蛋白含量（RetHe）对早产儿神经发育的影响。研究设计：一项回顾性队列研究，纳入胎龄（GA）≤36^6/7周、出院后接受神经发育测试的早产儿。研究人员描述了神经发育与平均RetHe、最低RetHe以及低RetHe（<29 pg）暴露时间之间的关联，并按胎龄分层。采用多变量线性回归评估RetHe随时间的变化和测试Z评分（Z-score）。结果：381例早产儿中52%（N=199）至少有一次低RetHe。发育异常的早产儿平均RetHe和最低RetHe更低，且低RetHe暴露时间更长（所有p≤0.003）。胎龄32–33周出生的早产儿RetHe最高。出生后第1-5周较高的RetHe与较高的婴儿运动表现测试（TIMP）Z评分（p=0.0048）相关，但随时间效应减弱，而与12个月Bayley认知Z评分降低相关（p=0.0064）。结论：RetHe与神经发育相关，且可能根据胎龄和出生后年龄产生不同的影响。

本研究旨在探讨网织红细胞血红蛋白含量（RetHe，反映近期铁状态的指标）与早产儿神经发育结局之间的关联。铁对早产儿大脑发育至关重要，但早产儿由于孕晚期铁转移不足（约80%铁转移发生在最后三个月）、生后快速生长和血容量扩张以及频繁采血导致的失血，面临极高的缺铁风险。缺铁在可识别贫血之前即已开始损害神经发育，而目前临床依赖的贫血和网织红细胞百分比（Ret%）等方法存在滞后性。RetHe因网织红细胞循环时间短（1-2天），可更早反映近期铁状态，且相对稳定、受炎症影响小、易获取，已有研究将其作为铁充足的标志物，但其与神经发育不良结局的直接关联尚缺乏研究。因此，研究人员开展了这项回顾性队列研究，以评估低RetHe水平与早产儿后期神经发育受损的潜在关联。该研究发表在《Journal of Perinatology》。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：回顾性队列研究设计，纳入2013年1月1日至2022年12月31日期间出生于弗吉尼亚联邦大学里士满儿童医院（Children's Hospital of Richmond at Virginia Commonwealth University）四级新生儿重症监护病房（NICU）、胎龄（GA）≤36^6/7周、住院≥28天、有至少一次RetHe记录和至少一次新生儿持续护理项目（NCCP）随访神经发育测试的早产儿。排除先天性神经或血液疾病、与神经或血液异常相关的遗传综合征以及未知但可能异常的遗传综合征的婴儿。RetHe检测使用ADVIA 2120血液学系统（2013-2017年）和Sysmex XN-1000血液分析仪（2017-2022年），定义低RetHe为<29皮克（pg）。神经发育评估工具包括：纠正月龄（CA）3-4个月的婴儿运动表现测试（TIMP）、CA 5-11个月的艾伯塔婴儿运动量表（AIMS）、CA 12个月或实足年龄24个月的Bayley婴儿发展量表（BSID-III或BSID-IV）。所有测试分数转换为标准化Z评分。采用多变量广义线性回归模型，纳入RetHe、测量周数、胎龄、新生儿序贯器官衰竭评估（nSOFA）评分、脑损伤、支付状态（Medicaid）和发育支持服务作为协变量，并纳入RetHe与周数的交互项。

研究结果如下：

**队列特征与低RetHe暴露情况**：共纳入381例早产儿，其中52%（N=199）至少有一次RetHe<29 pg，19%（N=71）平均RetHe<29 pg。平均RetHe<29 pg组胎龄更低（27.6周 vs. 29.4周）、出生体重更低（998 g vs. 1195 g），且更常见于极早产（EPT，<28周，58% vs. 33%）和男性（62% vs. 53%）。该组nSOFA评分升高、重度脑损伤和坏死性小肠结肠炎（NEC）IIA级以上的发生率约为正常组的两倍。RetHe监测频率差异大，极早产儿中位监测频率为住院周数的59%，中重度早产儿（MPT，32-33周）最低（47%）。大多数婴儿（93%）至少检查两次RetHe。

**发育异常与RetHe水平的关系**：58%（N=221）的婴儿在至少一次评估中被归类为发育异常。发育异常组平均RetHe（30.5 pg vs. 31.2 pg，p=0.002）和最低记录RetHe（27.9 pg vs. 29.4 pg，p<0.001）均显著低于正常组，且低RetHe暴露时间更长（中位数14.3% vs. 0%，p=0.003）。按胎龄亚组分析，仅极早产（VPT，28-31周）组最低记录RetHe差异显著（p=0.006）。无论发育状态，RetHe（平均和最低）在极早产儿中最低，中重度早产儿最高，而晚期早产儿（LPT，34-36周）低于中重度早产儿。

**RetHe随时间的变化**：出生后前12周，两组每周平均RetHe在29.5-32 pg之间，均随时间呈下降趋势。发育异常组与正常组的平均RetHe差异在出生后第2-4周最大，并在第3周（31.1 pg vs. 31.9 pg，p=0.048）和第4周（30.8 pg vs. 31.7 pg，p=0.017）达到统计学显著性。之后差异缩小。

**多变量回归分析**：RetHe与TIMP Z评分显著相关（p=0.0048），且该关系随时间变化（p=0.0152）。出生后第1-5周RetHe每增加1 pg，TIMP Z评分增加0.055-0.007×周数，即第1周+0.048，第2周+0.041，以此类推，至第6周后效应不再显著。相反，RetHe每增加1 pg与12个月Bayley认知Z评分降低0.07相关（p=0.0064），且该效应不随时间变化（p=0.2439）。RetHe与AIMS、12个月Bayley运动和语言、24个月Bayley所有域Z评分无显著关联。其他协变量中，胎龄与所有结局显著相关；nSOFA与除TIMP和24个月Bayley认知外的所有结局相关；重度脑损伤与除24个月Bayley语言和认知外的所有结局相关；亚最佳发育支持与TIMP、AIMS、12个月Bayley认知和语言、24个月Bayley语言相关；Medicaid支付状态与除12和24个月Bayley语言外的所有结局相关。

讨论部分总结：本研究发现早产儿发育异常与较低的平均RetHe、最低RetHe及更长的低RetHe暴露时间相关，且RetHe的纵向趋势与既往研究一致。出生后前5周RetHe差异最大，这与快速生长期铁需求关键期吻合。极早产儿RetHe最低，中重度早产儿最高，晚期早产儿低于中重度早产儿，可能由于晚期早产儿喂养实践（如母乳喂养、铁补充较少）和较少的输血干预，而极早产儿虽接受更多铁干预，但仍因缺失孕晚期铁储备而RetHe最低。RetHe对TIMP Z评分的影响在出生后前5周最强，随时间减弱；对12个月Bayley认知Z评分则呈负相关。这些效应独立于胎龄、脑损伤、疾病严重度、社会经济状态和发育支持。研究局限性包括回顾性设计、数据主要来自TIMP和12个月Bayley（24个月及AIMS数据较少）、胎龄<32周婴儿占主导、晚期早产儿医学复杂性可能更高、第1周RetHe动态变化影响解释、随访偏倚以及RetHe检测频率不一致导致的缺失数据。结论：研究人员的研究结果提供了令人信服的证据，表明RetHe可作为评估早产儿铁状态和优化神经发育结局的临床有意义的生物标志物。RetHe与早期运动和12个月认知表现相关，独立于胎龄、脑损伤和疾病严重度。此外，研究人员证明了RetHe动力学的几个方面可指导其解释，包括低值的程度和持续时间，以及这些降低发生的时间。出生后前5周较低的RetHe与发育异常关联最强，强调了早期铁状态的关键重要性。这强化了在1月龄前开始铁补充的现有建议，并突出了进一步个体化早产儿铁治疗的必要性。前瞻性研究需要阐明RetHe对神经发育的时间依赖性影响，因为研究人员的研究结果表明RetHe变化的时间可能与其幅度同样重要。未来研究还应聚焦于定义最预测不良神经发育结局的最佳RetHe阈值。对胎龄≥32周的婴儿也需要给予特别关注，因为目前数据有限。总之，这些努力有助于将RetHe从描述性实验室指标转化为改善早产儿长期神经发育的实用精准工具。