脑年龄梯度作为中间表型连接社区老年人血浆p-tau217与认知

《npj Dementia》：Brain age gradients as intermediate phenotypes linking plasma p-tau217 to cognition in community-dwelling older adults

　　

基于深度学习的脑年龄模型量化了与标准衰老的局部偏差，并可能捕获与痴呆风险相关的结构变化。血浆磷酸化tau-217（p-tau²¹⁷）是一种可扩展的阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）生物标志物，但其在认知未受损成年人中与脑老化和认知的关系尚不清楚。在这项横断面研究中，研究人员测试了脑年龄模式是否作为连接血浆p-tau²¹⁷与认知的间接途径，在老化脑队列（Aging Brain Cohort，ABC）中。来自518名成年人（平均年龄=43.7岁，70.8%女性）的神经影像数据使用经过验证的深度学习脑年龄模型进行分析，并通过探索性因子分析（exploratory factor analysis，EFA）分解为六个梯度：额叶、背侧、腹侧、左侧额颞叶、右侧额颞顶叶和双侧顶叶。在包含所有六个梯度作为同时中介变量的平行中介模型中，针对年龄≥60岁的成年人（N=71），观察到血浆p-tau²¹⁷对蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分的一个显著的特定间接效应，通过加速的右侧额颞顶叶老化（β=?0.111，95% CI [?0.313, ?0.010]，p=0.031）。没有其他间接途径显著，总效应和直接效应均不显著。这些发现表明，一种特定的脑老化表型可能作为连接tau相关病理与临床损害前认知的潜在中间途径。

**论文解读：脑年龄梯度作为血浆p-tau²¹⁷与认知之间的中间表型**

**研究背景与问题**
神经影像学脑年龄模型利用深度学习技术，从结构磁共振成像（MRI）中估算个体的生物学年龄，并量化为脑年龄间隙（brain age gap，BAG），反映与标准衰老的偏差。加速脑老化（高BAG）与血管风险、认知下降及死亡率相关，但BAG是多种生物过程的复合指标，难以分离特定病理信号。血浆磷酸化tau-217（p-tau²¹⁷）作为阿尔茨海默病（AD）的灵敏且微创的生物标志物，与神经原纤维缠结负荷密切相关，但在社区无认知诊断的成年人中，其与脑结构和认知的关系尚不明确。既往研究多集中于AD或轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）队列，或聚焦于脑脊液（CSF）、正电子发射断层扫描（PET）指标，缺乏对p-tau²¹⁷与定量MRI关联的系统评估。因此，研究人员旨在探索p-tau²¹⁷是否通过区域性脑老化模式间接影响认知，从而识别早期AD风险的神经表型。论文发表在《npj Dementia》。

**主要技术方法**
研究依托南卡罗来纳大学老化脑队列（Aging Brain Cohort，ABC），纳入518名20–86岁无神经或认知诊断的社区成年人（平均年龄43.7岁，70.8%女性），其中196人具有血浆p-tau²¹⁷数据。脑年龄估计采用预先训练的深度学习管道BrainStructureAges，该管道对T1加权MRI进行自动预处理（去噪、偏场校正、配准至MNI152空间、强度标准化和颅骨去除），并通过AssemblyNet分割为133个结构，再由3D U-Net集成模型预测104个区域（98个皮质区及双侧杏仁核、海马、基底前脑）的脑年龄。区域BAG（预测年龄减去实际年龄）经主成分因子分析（principal axis factoring，方差最大旋转）提取六个正交梯度，解释总变异的95.1%。血浆p-tau²¹⁷浓度（pg/mL）使用Simoa ALZpath p-Tau²¹⁷ Advantage PLUS试剂盒在HD-X自动免疫分析仪上测量，随后进行对数转换。认知评估采用蒙特利尔认知评估（MoCA）。统计方法包括线性回归和平行中介分析（百分位数自助法，10000次迭代），控制年龄、性别、教育年限和痴呆家族史，敏感性分析中额外控制心血管风险（QRISK3）。

**研究结果**
*样本特征*
总样本平均年龄43.7岁，女性占70.8%。196人具有血浆数据，71人年龄≥60岁且数据完整（平均年龄67.2岁，71.8%女性）。在≥60岁组中，42%的MoCA评分在风险范围（≤25），16.9%具有中等水平p-tau²¹⁷，9.9%具有高水平p-tau²¹⁷。

*血浆p-tau²¹⁷与认知*
线性回归显示，年龄正向预测p-tau²¹⁷（β=0.334，p<0.001），教育负向预测（β=?0.199，p=0.007）。在全样本（N=196）中，p-tau²¹⁷与MoCA无显著关联（β=?0.011，p=0.86）；在≥60岁亚组（N=71）中亦无显著总效应（β=0.043，p=0.77）。

*脑年龄梯度特征*
探索性因子分析从104个区域BAG中识别出六个加速脑老化梯度：额叶（解释28.76%变异）、背侧（28.25%）、腹侧（18.96%）、左侧额颞叶（13.75%）、右侧额颞顶叶（4.09%）和双侧顶叶（1.29%）。因子得分相互正交（Pearson相关性均p>0.5），表明这些模式独立。

*平行中介：脑年龄梯度作为p-tau²¹⁷与认知的间接途径*
在71名≥60岁成人中，平行中介模型同时纳入六个梯度作为中介变量。结果显示：血浆p-tau²¹⁷对MoCA的总效应（β=0.043，p=0.768）和直接效应（β=0.074，p=0.637）均不显著。但存在显著的特定间接效应——通过右侧额颞顶叶梯度（因子5）：p-tau²¹⁷越高，该梯度表达越高（a路径：β=0.280，p=0.033），而该梯度越高，MoCA越低（b路径：β=?0.383，p=0.048），间接效应β=?0.111，95%置信区间[?0.313, ?0.010]，p=0.031。其余五个梯度的间接效应均不显著（额叶β=?0.004，背侧β=?0.001，腹侧β=0.006，左侧额颞叶β=0.021，双侧顶叶β=0.056，所有p>0.05）。敏感性分析：去除教育协变量后间接效应仍显著（β=?0.124，p=0.024）；加入QRISK3心血管风险评分后亦显著（β=?0.100，p=0.050），表明该途径不受心血管负担影响。

**讨论与结论**
主要发现：血浆p-tau²¹⁷通过加速右侧额颞顶叶老化间接而非直接与认知下降相关。该梯度与既往tau-PET和CSF研究中报道的颞顶叶脆弱性一致，且右侧偏侧化与正常衰老及临床前AD中不对称结构变化的证据吻合。双侧顶叶梯度与MoCA相关但与p-tau²¹⁷无关，提示存在独立于tau的认知脆弱性机制。教育作为储备因素与更低的p-tau²¹⁷和更好的认知相关，但中介效应在教育协变量调整下仍稳健。研究局限：横断面设计无法推断因果关系；样本量较小（N=71）可能增加II类错误，但自助法提供有效推断；缺乏APOE基因型和PET成像；BAG为复合生物标志物，不能分离特定病理。结论：结合MRI衍生的脑年龄与血浆p-tau²¹⁷可揭示一个特定的额颞顶叶老化表型，该表型与晚年认知及升高的p-tau²¹⁷均相关，且区别于与整个成年期认知相关但与p-tau²¹⁷无关的双侧顶叶模式。仅一个梯度显示显著间接途径，强调该关联的神经解剖特异性：升高的p-tau²¹⁷与右侧额颞顶叶区域的加速老化相关，而该区域又与认知表现相关。这些结果提示，整合微创血浆生物标志物与定量MRI可揭示跨越p-tau²¹⁷水平谱的神经表型，最终有助于识别未诊断社区成年人的认知下降早期途径。