基于生活方式、遗传和代谢组学的轻度认知衰老整合预测模型（在HCHS/SOL）

《npj Dementia》：An integrated lifestyle-, genetic- and metabolomics-based prediction model for mild cognitive aging in the HCHS/SOL

　　

摘要：用于认知衰老测量的预测模型大多评估了欧洲血统人群的人口统计学变量和APOE携带者状态。为了全面评估西班牙裔/拉丁裔人群中的预测模型，研究人员在拉丁裔研究-神经认知衰老调查（SOL-INCA）（N=5856）中考虑了12种模型（6个预测因子集和2种方法），用于全球认知评分变化（global cognitive score change, GCSC）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）。基于100次随机分割测试集和训练集的GCSC的平均均方误差（mean squared error, MSE）或MCI的平均曲线下面积（area under the curve, AUC），各模型表现相似，但以下模型略优：使用梯度提升树的慢性病模型和遗传模型（平均MSE=0.2464）用于GCSC预测，以及使用逻辑回归的慢性病模型（平均AUC=62%）和代谢物模型（平均AUC=60%）用于MCI预测。使用Shapley加法解释（Shapley Additive Explanations, SHAP）方法，基线年龄、检查间隔时间和性别是GCSC最重要的预测因子，其次是糖尿病和全球祖先比例。糖尿病和代谢物核糖醇对MCI的预测影响最大。尽管预测性能不是特别高且各模型间差异不大，但纳入糖尿病、祖先和代谢物的信息可能有助于改善GCSC和MCI的预测。

**研究背景与问题**
阿尔茨海默病及相关痴呆（Alzheimer’s Disease and Related Dementias, ADRD）在美国的负担持续增加，预计到2060年患者数将超过1380万。在种族和族裔亚群中，西班牙裔/拉丁裔人群的ADRD增长幅度最大，因此理解并预测该人群的认知衰老结局至关重要。既往认知衰老结局的预测模型主要聚焦于欧洲血统人群，仅考虑人口统计学变量（年龄、性别、教育）、生活方式变量（BMI、酒精摄入）及遗传因素（APOE-ε₄携带状态），缺乏对西班牙裔/拉丁裔人群的综合评估。在西班牙裔/拉丁裔中，APOE-ε₄与认知的关联较弱，而生活方式（饮食、睡眠、体力活动）与共病（高血压、2型糖尿病）的分布存在异质性，且已有研究鉴定出与认知功能相关的多种代谢物（如核糖醇）。因此，有必要在西班牙裔/拉丁裔人群中构建整合生活方式、慢性病、遗传（如多基因风险评分polygenic risk scores, PRS）和代谢组学的全面预测模型，以评估不同数据类型对认知衰老预测的贡献。这项研究基于美国西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究（Hispanic Community Health Study/Study of Latinos, HCHS/SOL）及其衍生研究SOL-INCA，比较了多种预测模型在全球认知评分变化（global cognitive score change, GCSC）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）上的表现，为早期干预提供依据。论文发表在《npj Dementia》。

**主要技术方法**
研究基于HCHS/SOL队列（基线2008–2011年招募16415名自报西班牙裔/拉丁裔成年人，来源包括迈阿密、圣地亚哥、芝加哥和纽约布朗克斯四个美国中心）及SOL-INCA随访（平均7年后，N=6377）。最终分析纳入5856名有GCSC或MCI数据的参与者。预测因子集包括6种：基础模型（年龄、性别、BMI、检查间隔）、遗传模型（加APOE-ε₂/ε₄剂量、AD PRS、全球祖先比例global ancestral proportions, GAPs）、生活方式模型（加睡眠时长、地中海饮食评分、体力活动）、代谢物模型（加γ-CEHC葡萄糖苷酸、5’-甲基硫腺苷、葡萄糖、甘露糖、核糖醇、甘露醇/山梨醇）、慢性病模型（加糖尿病、高血压）、全因子模型。采用两种方法：线性/逻辑回归与梯度提升树（LightGBM，Python Optuna库调参，5折交叉验证）。模型性能通过100次随机分割（80%训练、20%测试）的平均均方误差（MSE）和平均曲线下面积（AUC）评估，并使用Shapley加法解释（SHAP）方法识别重要特征。

**研究结果**
**参与者特征**：5856名参与者中558人（9.5%）符合MCI标准。女性占64.4%，平均基线年龄54.9岁，随访间隔约7年。全球祖先比例：非洲13%、欧洲57%、印第安美洲29%。基线糖尿病患病率46.1%，高血压57.6%，APOE-ε₄携带者21.3%。MCI组糖尿病和高血压比例更高，体力活动略低。该部分通过基线特征描述得出。

**GCSC模型预测**：梯度提升树的MSE低于线性回归。慢性病模型（基础+糖尿病、高血压，平均MSE=0.2464，95% CI 0.2248–0.2684）和遗传模型（基础+APOE等位基因、AD PRS、GAPs，平均MSE=0.2464，95% CI 0.2244–0.2708）表现最佳，但与基础模型差异不显著。SHAP分析显示，最重要的预测因子为检查间隔时间、基线年龄和性别，其次为糖尿病（慢性病模型）和GAPs（遗传模型）。年龄分层（≤55岁与>55岁）时，线性回归表现略优于梯度提升树。

**MCI模型预测**：逻辑回归的AUC高于梯度提升树。慢性病模型平均AUC最高（61.94%，95% CI 51.21–70.24），其次为代谢物模型（59.80%，95% CI 49.20–70.48）。SHAP分析显示糖尿病是慢性病模型中最重要预测因子，核糖醇是代谢物模型中最重要预测因子。遗传模型表现最差（平均AUC=55.02%）。年龄分层显示>55岁组模型性能略优于≤55岁组。

**模型选择与特征影响**：基于性能，GCSC选择慢性病和遗传模型（梯度提升树），MCI选择慢性病和代谢物模型（逻辑回归）。SHAP值确认了上述重要特征。二次分析（线性回归系数与p值）与SHAP结果一致，进一步支持时间间隔、年龄、性别、GAPs（GCSC）以及糖尿病、核糖醇（MCI）的显著性。

**讨论与结论**
讨论部分指出，尽管所有模型预测性能中等且差异不大，但慢性病模型（特别是糖尿病）对GCSC和MCI均有显著贡献，这与既往研究一致——糖尿病使痴呆风险增加60%，且与多项认知领域损害相关。在西班牙裔/拉丁裔中，糖尿病患病率高，纳入糖尿病信息易于通过问卷或临床检测获得，具有实用性。代谢物核糖醇（一种由核糖还原形成的糖醇）在MCI预测中重要性高于葡萄糖，可能作为糖尿病与认知障碍之间通路中的标志物；既往研究对核糖醇与认知的关联证据不一，但本研究基于孟德尔随机化提供了潜在因果证据。遗传模型在MCI中表现最差，原因包括APOE-ε₄在西班牙裔/拉丁裔中关联较弱，以及完全病例分析导致样本减少。梯度提升树在GCSC中略优于线性回归，可能因其能处理缺失数据和非线性关系，但限制完整数据后优势消失。年龄分层分析显示线性回归在年龄分组中表现更好。局限性包括：MCI病例数有限、平均年龄55岁及随访7年可能限制病例识别、基线低认知者失访率略高导致结果衰减、代谢物源自既往研究而非全代谢组扫描、AD PRS多基于欧洲血统GWAS等。结论：研究人员评估了西班牙裔/拉丁裔人群中的多种认知衰老预测模型，发现各模型性能相似，但慢性病模型（糖尿病）对GCSC和MCI均略优；糖尿病是最重要预测因子；此外，遗传祖先对GCSC重要，代谢物核糖醇对MCI重要。纳入糖尿病、祖先和代谢物信息有助于改善GCSC和MCI的预测。尽管预测性能不高，但随着SOL-INCA队列纵向数据的积累和更有效的基因组学指标的出现，未来应继续评估早期预测认知衰老的可能性。