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额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）是致命的、共存的神经退行性疾病。mRNA代谢、转运和局部翻译的失调是导致FTD/ALS的一个重要机制。在此，研究人员综述了神经元RNA转运和翻译的过程、它们在FTD/ALS中的破坏以及两者之间的机制相互作用。最后
额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）是致命的、共存的神经退行性疾病。mRNA代谢、转运和局部翻译的失调是导致FTD/ALS的一个重要机制。在此，研究人员综述了神经元RNA转运和翻译的过程、它们在FTD/ALS中的破坏以及两者之间的机制相互作用。最后，研究人员讨论了针对转运和翻译缺陷的当前进展，并确定了未来治疗开发的潜在方向。
**RNA转运机制及在FTD/ALS中的失调**
**神经元RNA转运**
在健康神经元中，多种机制调控mRNA转录本的定位。mRNA一级结构中的短zipcode序列指导定位。首个被鉴定的这类序列是β-肌动蛋白（β-actin）mRNA的zipcode，它是一个位于3'非翻译区（UTR）的54个核苷酸短序列。该序列形成二级结构，使相关蛋白能够结合，并与zipcode结合蛋白1（ZBP1，也称为IGF2BP1）一起，指导β-肌动蛋白mRNA定位至生长锥并抑制翻译直至到达目的地。除了zipcode序列，定位到轴突和树突等远端位点的神经元转录本与定位到胞体的转录本相比，可能具有不同的特征。一些研究记录了更长、更稳定的神经突转录本和UTR，这些3' UTR上的特定蛋白结合位点有助于指导转录本定位。这些定位基序通常能通过选择性3' UTR剪接和多聚腺苷酸化形成的特定亚型实现正确定位。此外，多个定位基序可能协同工作，单个基序不足以诱导定位至神经突。总之，非翻译区和编码区内的调控元件启动了mRNA定位过程，最终影响局部蛋白质组。
由于神经元长度长且被动扩散速率慢，神经元mRNA通过分子马达主动运输，包括驱动蛋白（kinesin）、动力蛋白（dynein）和肌球蛋白（myosin）。例如，KIF5A是一种具有RBP样特性的驱动蛋白，它直接结合编码突触蛋白的转录本以指导其定位。为了促进转运，mRNA、RBP和其他蛋白被包装成转运颗粒，这些颗粒通过液-液相分离（LLPS）形成与周围细胞质不同的独立区室，称为无膜细胞器。这种相分离参与定位和翻译调控，这些过程在疾病状态下容易失调。一些转运颗粒通过与溶酶体、内体和线粒体等细胞器共同运输或“搭便车”移动。在哺乳动物神经元中，RNA通过膜-颗粒锚定因子ANXA11与溶酶体沿轴突双向共同运输。线粒体也有类似发现，PINK1线粒体mRNA通过与线粒体蛋白SYNJ2A的关联，随线粒体一起运输。这些机制严格控制神经元转运，对维持神经元健康至关重要。
**RNA转运和定位中的RBPs**
RBP在mRNA的转运和定位中发挥关键作用。越来越多的证据支持RBP（包括TAR DNA结合蛋白43 kDa（TDP-43）、肉瘤融合蛋白（FUS）以及异质核核糖核蛋白A1和A2（hnRNPA1/hnRNPA2））在局部转录组中的重要作用。例如，TDP-43通过与驱动蛋白和动力蛋白相互作用，以及直接结合mRNA和转运颗粒中的其他RBP，来调节顺行和逆行转运的平衡。此外，TDP-43敲低会破坏编码核糖体蛋白的转录本转运，并改变亚细胞转录组，包括轴突和体树突区室。TDP-43或hnRNPA1的敲低会导致与对照细胞不同的神经突转录组，而FUS的缺失或hnRNPA1和hnRNPA2致病性变异体的表达会导致mRNA向树突的定位受损。最后，KIF5A的RBP样特性在ALS中受到破坏，增加了突触蛋白的积累，损害了mRNA结合，并改变了应激反应。尽管这些进展提供了对RBP在mRNA定位和转运中作用的见解，但对脑相关细胞类型中特定RBP结合模式的研究仍然有限。然而，包括STAMP、TRIBE和eCLIP在内的新方法已开始使该主题的研究更易进行。
值得注意的是，这些RBP的功能障碍和错误定位与FTD/ALS病理学相关。大多数FTD/ALS病例（约70%的FTD和80%的ALS）是散发性的，即没有家族史。一小部分散发性和家族性病例是由突变引起的，包括编码RBP的基因突变，这些突变通常是常染色体显性遗传。然而，大多数FTD/ALS病例与RBP蛋白病相关。TDP-43与多种神经退行性疾病有关，是FTD/ALS中最常见的蛋白病，在高达97%的ALS患者和45%的FTD患者中观察到。尽管罕见病例是由TARDBP突变引起（约1%至5%），但大多数FTD/ALS病例具有TDP-43病理学，但无TDP-43突变或具有其他基因的突变。TDP-43蛋白病导致TDP-43从细胞核错误定位，破坏LLPS，并在皮质和脊髓运动神经元中形成聚集体。有趣的是，与不同FTD亚型相关的TDP-43聚集体似乎具有不同的折叠和相互作用伙伴（即，FTD C型中的ANXA11-TDP-43共聚集体与A型中的不同）。除了对另一种对mRNA转运重要的蛋白ANXA11的隔离，这些不同聚集体对RNA生物学的独特影响尚不清楚，也不清楚是否所有类型的TDP-43病理学都有共聚集体，尽管有些似乎只含有TDP-43。FUS的突变在RBP突变中是独特的，因为它们不会引起TDP-43蛋白病，但与TDP-43一样，FUS通常位于细胞核，在应激或疾病条件下会错误定位到细胞质。有趣的是，在具有FUS突变的FTD病例中，FUS本身并不聚集，而是一个名为TAF15的家族成员形成淀粉样原纤维，这在病理学上将其与ALS区分开来。hnRNPA1和hnRNPA2也有与FTD/ALS相关的罕见遗传突变，占不到1%的病例。hnRNPA1和hnRNPA2突变的影响尚未明确，尽管突变可能导致错误折叠、积累和错误定位。其他几种RBP，包括MATR3和TIA1，也与FTD/ALS相关，并与TDP-43蛋白病相关，在应激条件下形成聚集体。另一种与FTD相关的蛋白tau表现出具有相似效应的蛋白病，包括聚集、错误定位和通过改变微管稳定性破坏轴突转运。Tau病理学占大多数没有TDP-43或FUS蛋白病的剩余FTD病例。最后，C9orf72的六核苷酸重复扩增，这是FTD/ALS最常见的遗传原因，表现出TDP-43蛋白病和病理学。值得注意的是，许多关于FTD和ALS中RNA代谢的机制研究是在细胞培养或体外模型上进行的，这些模型不表现出与患者中观察到的相似病理学（即聚集体及其不同结构）。因此，这些模型无法区分FTD、ALS或任一种疾病的亚型。因此，这些关于相分离、错误定位和蛋白-蛋白相互作用的发现可能与两种疾病都相关。无论如何，RBPs与FTD/ALS的广泛关联表明，它们调控的过程（包括mRNA定位和转运）的破坏可能导致FTD/ALS病理学，尽管需要更多工作来建立因果关系。
FTD/ALS相关的RBP突变可能通过破坏转运颗粒来促进疾病表型。在健康细胞中，转运颗粒具有动态的、液体样的特性，使其能够与马达蛋白和细胞器正确转运。这些特性的破坏以及由此导致的转运与多种神经退行性疾病有关。例如，突变FUS通过干扰驱动蛋白的正常功能和隔离特定mRNA转录本来破坏转运。此外，TDP-43和FUS突变与转运颗粒的液体样特性和功能破坏、颗粒相分离改变以及毒性固体样聚集体的形成有关。在具有突变TDP-43和FUS的细胞中，mRNA沿轴突的运输也受到破坏，导致神经突的形态和功能受损。另一种RBP Ataxin-2中的中间多聚谷氨酰胺扩增将TDP-43隔离在Ataxin-2阳性颗粒中，破坏了其液体样特性和运动性。类似地，C9orf72的六核苷酸重复扩增与轴突转运颗粒的运动性受损有关，这可能是由于基于微管的转运破坏。此外，重复扩增的C9orf72与LLPS的破坏有关，可能干扰颗粒的液体样特性并损害转运。最后，溶酶体-RNA颗粒衔接蛋白ANXA11的突变导致患者和死后组织中的包涵体，包括与TDP-43的共原纤维。疾病突变改变了ANXA11阳性颗粒的相变，提示了ANXA11包涵体FTD/ALS患者中RNA运输破坏和病理学背后的可能机制。尽管取得了这些进展，但对FTD/ALS中转运颗粒动力学的研究是一个相对较新的领域，需要更多工作来确定这种现象背后的确切机制以及它是否导致疾病表型。
**翻译机制及FTD/ALS中翻译控制的丧失**
**神经元中的局部翻译机制**
一旦转运的mRNA到达目的地，专门的神经元机制就能在轴突和树突中实现局部翻译。与其他细胞类型一样，核糖体是神经元翻译的核心。核糖体组装主要发生在核仁中，然后通过与转运颗粒中的RBP关联、内吞溶酶体搭便车或与信号机制共同运输而转运到远端位点。在神经突中，核糖体可以通过局部翻译的核糖体蛋白进行修饰，这些蛋白独立于核仁结合到远端核糖体上。此外，核糖体异质性可能导致核糖体特化和神经元特异性局部翻译。神经突的一个独特限制是这些区室尺寸小。因此，由多个核糖体形成的多聚核糖体在神经突中比在胞体中少。先前假设多聚核糖体是神经元中唯一的翻译机制，而单个核糖体是翻译沉默的。然而，最近在神经元过程中发现了mRNA由单个核糖体进行活跃翻译，代表了与胞体和其他细胞类型相比，小区室中局部翻译的一个独特组成部分。
此外，信号线索和翻译因子紧密调控翻译。几类信号分子，包括神经递质、神经营养因子和细胞外引导线索，可能诱导、抑制或驱动某些转录本的选择性翻译。例如，一些mRNA转录本在休眠状态下被运输到远端位点，并在到达后由特定刺激线索翻译。其他可以被部分翻译，以便细胞器靶向序列被翻译并参与核糖体新生链复合物向靶向细胞器的运输。几种分子在运输过程中实现翻译抑制，包括RBP细胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白（CPEB）和脆性X智力迟钝蛋白（FMRP）。CPEB是一种翻译抑制蛋白，在到达后被刺激，通过延长mRNA polyA尾巴来激活翻译。FMRP通过在其磷酸化状态下抑制翻译并在去磷酸化时启用翻译来可逆地调节运输过程中的翻译。然而，这些翻译抑制分子对运输过程中部分翻译转录本的影响目前尚不清楚。颗粒在活跃运输状态和活跃翻译状态之间切换的另一种机制是翻译后修饰和颗粒成分的改变。例如，髓鞘碱性蛋白转运颗粒在翻译抑制状态下与几种RBP（包括hnRNPA2、hnRNPF和hnRNPE1/PCBP1）一起运输，但在hnRNPA2磷酸化后，它和hnRNPE1离开颗粒，允许磷酸化的hnRNPK在翻译过程中与颗粒相互作用。虽然这些髓鞘碱性蛋白转运颗粒可能是整个mRNA运输和翻译过程中最典型的，但颗粒重塑促成运输到翻译转换的想法很有趣，并且可能对共聚集颗粒蛋白特别具有疾病相关性。
一旦运输完成，翻译因子使这些转录本的蛋白质合成成为可能，每个翻译阶段都有独特的因子，包括真核起始因子（eIFs）、真核延伸因子和真核释放因子。起始是翻译中最耗能、限速的步骤；因此，大多数翻译控制机制发生在这一阶段。例如，eIF4E蛋白在某些条件下，如神经元激活、记忆形成和脑源性神经营养因子（BDNF）处理时，会在转运颗粒中富集，从而增加翻译起始。相反，存在几种阻止起始的机制，包括帽结合蛋白eIF4E与eIF4E结合蛋白（4E-BPs）的相互作用。4E-BPs与eIF4E竞争结合5' mRNA帽位点，在结合时阻止起始。该过程可由某些信号通路逆转，这些通路磷酸化4E-BPs并将其从结合位点解离，使eIF4E能够结合并启动翻译。虽然这些过程并非神经突特异性，但某些条件，包括神经元激活和BDNF的存在，会诱导eIF4E和其他翻译因子易位到轴突和树突，实现局部翻译控制。总之，神经元的翻译控制是通过多种机制实现的，这些机制在不同情况下可以增强或抑制翻译。
**FTD/ALS中翻译控制的丧失：RBPs、重复扩增和应激反应**
有几个因素导致FTD/ALS中翻译控制的丧失。首先，在果蝇模型中，TDP-43蛋白病直接影响多个特定mRNA转录本的核糖体关联和翻译。此外，TDP-43过表达导致全局翻译减少。在疾病中，这可能是由于TDP-43与翻译机制（包括核糖体亚基和翻译起始因子）的紧密关联。ALS患者来源细胞中的核糖体转录本本身也减少，TDP-43的过表达可以重现这一点。这些关联的破坏可能导致许多转录本的翻译受损，从而促进全局翻译减少。这种效应可能由TDP-43与核糖体蛋白RACK1的相互作用介导，RACK1的过表达可以挽救由TDP-43过表达引起的全局翻译减少。此外，异常的相分离可能导致TDP-43介导的翻译缺陷。正常的TDP-43 LLPS对于维持正常的蛋白质合成水平至关重要，而TDP-43的积累和凝聚体形成导致核编码线粒体蛋白水平降低。与TDP-43类似，表达突变FUS导致整体蛋白质合成减少，以及体内轴突翻译缺陷。FUS介导的线粒体运输破坏也与整体翻译减少有关。最后，FUS和TDP-43都与RACK1形成共聚集体，隔离翻译机制并减少全局翻译。尽管目前关于hnRNPA1、hnRNPA2、TIA1和其他RBP对FTD/ALS翻译缺陷的直接影响的研究很少，但它们在翻译中的作用以及与这些疾病的关联提示了可能的角色。
导致翻译失调的另一个主要因素是C9orf72中病理性重复扩增的存在。扩增的重复C9orf72转录本通过重复相关非AUG（RAN）翻译进行非经典翻译，其中翻译起始在没有典型AUG起始密码子的情况下发生。这导致C9orf72 mRNA既有正义翻译也有反义翻译，产生几种具有明确病理效应的二肽重复（DPR）蛋白。富含精氨酸的DPR，poly-GR和poly-PR，会导致蛋白质合成整体下降，可能是由于翻译机制接触mRNA的能力降低。Poly-GR/PR还与RBP、核糖体蛋白以及起始和延伸翻译因子相互作用，这可能有助于翻译减少。有毒的poly-GR/PR介导的翻译抑制可以通过表达单个起始因子eIF1A来缓解，表明这些DPR抑制起始。此外，poly-GR表达破坏翻译延伸并延长具有天然长延伸率的转录本的翻译。此外，发现poly-GR/PR阻断核糖体多肽通道，抑制肽基转移酶的作用，并损害起始和延伸。最后，DPR诱导的整合应激反应（ISR）激活可能通过抑制起始来促进翻译减少。ISR是一种全局翻译抑制通路，通过磷酸化起始因子eIF2α来减少应激条件下的蛋白质合成。尽管ISR通过在短暂应激期间维持细胞稳态来保护细胞，但ISR的过度激活与包括FTD/ALS在内的几种神经退行性疾病有关。Poly-GR/PR表达与细胞和代谢应激条件相关，这些条件导致ISR激活。此外，即使在缺乏DPR产生的情况下，C9orf72的反义重复扩增也通过促进eIF2α磷酸化间接导致ISR激活。因此，有毒的C9orf72重复扩增和DPR的翻译通过多种机制导致FTD/ALS中的翻译抑制。
应激颗粒的形成以及核糖体本身的应激反应也在FTD/ALS中翻译控制的受损中发挥作用。应激颗粒响应外部应激源而形成，并隔离mRNA、RBP、翻译因子和其他翻译机制。虽然这种保护机制允许健康细胞在应激期间减少蛋白质合成，但长期的应激颗粒积累和动力学紊乱与神经退行性疾病有关。关于应激颗粒形成对FTD/ALS中神经退行性变的影响存在争议，一些研究发现瞬时应激颗粒形成具有神经保护作用，可减少有毒TDP-43聚集和神经退行性变。相反，TIA1的突变导致应激颗粒动力学改变，导致翻译缺陷。类似地，poly-GR/PR破坏应激颗粒动力学，促进全局翻译抑制，而poly-GR表达通过促进应激颗粒形成和破坏其分解来减少翻译。这些相互矛盾的发现可能反映了应激颗粒在不同时间尺度上具有动态功能。支持应激颗粒神经保护作用的研究可能指的是瞬时模型或疾病早期阶段，此时应激颗粒形成可能暂时减轻病理学，而记录相反结果的研究则显示了长期应激颗粒形成和蛋白质合成减少的有害长期效应，这可能最终促进疾病进展。
FTD/ALS中经常过度激活的另一种应激反应是核糖体停滞。当翻译延伸因RNA损伤、应激、核糖体碰撞或其他原因延迟时，核糖体可能停滞并进一步减少翻译。核糖体相关蛋白质量控制体系（RQC）检测并解离停滞的核糖体。核糖体停滞增加和RQC本身的中断均与FTD/ALS中的翻译丧失有关。值得注意的是，poly-GR/PR阻断核糖体多肽通道，延长翻译延伸阶段，导致核糖体停滞和RQC激活。这种核糖体停滞的增加无法被RQC解决。尽管目前没有直接参与RQC的基因与FTD/ALS相关，但具有RQC基因突变的小鼠表现出运动性和神经系统ALS表型，并且一些RQC突变与其他神经肌肉疾病有关。因此，RQC可能代表FTD/ALS病理学背后一个研究不足的机制。
除了神经元，其他细胞类型，包括少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞，也参与FTD/ALS和其他神经退行性疾病的发病机制，特别是通过其在神经炎症中的作用。与神经元一样，这些细胞高度分支，并且有证据表明神经胶质细胞中存在长距离mRNA转运和局部翻译。有趣的是，小胶质细胞中的mRNA转运和局部翻译对吞噬作用和运动性至关重要，表明在疾病过程中这些过程的破坏可能会增加炎症。尽管如此，将mRNA转运和翻译的作用与神经元外部的FTD/ALS联系起来的研究有限，将当前对转运和翻译动力学的知识扩展到新细胞类型可能会提供对这些疾病的更全面理解。
**机制相互作用与治疗靶向**
虽然RNA转运和翻译代表了不同但相互依赖的过程，但多种细胞通路与两者都相关，包括核质转运（NCT）、病理性相变和翻译后修饰。在此，研究人员总结了这些过程在疾病背景下的情况，并强调了纠正它们的治疗靶向策略。
**机制相互作用：核质转运、相变、翻译后修饰和其他机制**
NCT是通过核孔复合体（NPC）运输分子的过程。该过程受核孔蛋白、输入蛋白和输出蛋白核转运受体以及包括Ran-GTP循环在内的生化途径严格调控，所有这些都使得许多核货物能够准确运输。NCT易受疾病状态影响，该过程的破坏对转运、定位和翻译产生有害影响。在FTD/ALS中，NCT失调与多种RBP和C9orf72重复扩增的病理学有关。突变的C9orf72 RNA正义链中的六核苷酸重复扩增和poly-PR直接与Ran-GTP循环蛋白、核膜蛋白和NCT机制的其他成分相互作用。此外，健康C9orf72蛋白的缺失或六核苷酸重复扩增的表达通过扰乱Ran-GTPase梯度、增加输入蛋白和核孔蛋白向病理性聚集体的隔离以及改变与NPC蛋白的相互作用，导致NCT破坏。这些C9orf72相关的扰动通过改变转录本和翻译因子通过NPC的输入和输出，导致有缺陷的RNA转运和翻译。此外，几种FTD/ALS相关的RBP参与NCT破坏。例如，突变的FUS与核孔蛋白异常相互作用，导致NCT整体减少。FUS突变，特别是C端核定位信号的突变，在与转运蛋白（TNPO1）相互作用时不像野生型FUS那样表现出相分离减少，并且TNPO1在FTD患者组织中聚集，表明这些相互作用对维持两种蛋白的功能至关重要。一项体外研究也揭示了突变的TDP-43对NCT的负面影响，将NPC组分和NCT机制隔离到TDP-43阳性聚集体中，导致转运因子和核孔蛋白的错误定位，并干扰RNA输出。NCT功能障碍还导致FTD/ALS相关的RBP自身错误定位，导致细胞质中形成RBP阳性毒性聚集体。此外，在来自散发性和家族性ALS病例的iPSC衍生神经元中观察到核孔损伤，证明了正确NCT的重要性和普遍性，减少核孔质量控制蛋白CHMP7可以挽救其中一些缺陷。鉴于RBP与翻译机制之间的关联，这些聚集体也可能隔离参与翻译控制的关键蛋白，代表了NCT破坏导致FTD/ALS中翻译缺陷的另一种机制。
FTD/ALS的特征是相变改变。这导致翻译因子和RBP（包括TDP-43、FUS、hnRNPA1和hnRNPA2）被隔离到固体聚集体中，破坏了这些蛋白的转运和翻译相关功能。这些RBP之间的异常相互作用，包括ANXA11/TDP-43、TAF15/FUS和hnRNPA1/TDP-43，导致FTD/ALS中形成共聚集体，这可能增加其病理相互作用并促进疾病状态。溶解这些聚集体既可以改善颗粒动力学，减少有害相互作用的频率，同时也可以减轻蛋白质稳态系统的额外压力。翻译后修饰（PTMs）调节这些相变，可能是神经退行性疾病有前景的治疗靶点。TDP-43在FTD/ALS中过度磷酸化，磷酸化调节TDP-43 LLPS，尽管其在其中的作用存在争议。一项研究表明，TDP-43磷酸化挽救了TDP-43病理学并改善了TDP-43的液体样动力学，导致假设过度磷酸化是保护性的。相反，其他研究表明，TDP-43磷酸化在体外损害LLPS并促进聚集。这种矛盾的结果可能反映了TDP-43磷酸化在不同条件下对相分离有不同的影响，表明TDP-43磷酸化作为治疗靶点可能过于复杂，工作应集中于其他蛋白的磷酸化或TDP-43的其他PTM，如多ADP-核糖基化。hnRNPA2也参与转运颗粒动力学，调节运输过程中的翻译抑制，并在到达目的地时被磷酸化以刺激翻译。这种hnRNPA2磷酸化减少了相分离并防止了疾病状态下的聚集，减轻了神经退行性变，同时还促进了颗粒成分的交换以帮助启动翻译。FUS磷酸化类似地调节相分离，防止蛋白质聚集，并减轻神经退行性变。此外，FUS的甲基化调节相变，在FUS-FTD中观察到的FUS低甲基化会增加相变和聚集。最后，与疾病相关的持续性或毒性应激颗粒通过多种途径被泛素化以促进其清除。泛素化和其他PTM，如甲基化、PARylation、乙酰化和糖基化，尚未像磷酸化那样得到充分研究，但会影响相变，而m
6A等RNA修饰为此方程增加了额外的复杂性，但尚未被研究。
几种额外的机制，包括RNA加工、线粒体功能障碍和蛋白质稳态，也可能导致疾病病理学。最近对FTD/ALS患者的转录组学研究揭示了参与RNA代谢、剪接和多聚腺苷酸化的转录本受到破坏，并可能是未来工作的一个有前景的方向。剪接的变化可能产生无功能或错误折叠的蛋白质，导致额外的压力，或导致转录本通过无义介导的衰变而被降解。如果这些剪接变化影响zipcode或靶向序列，那么这些转录本可能无法正确定位，导致额外的下游问题。病理性TDP-43还介导FTD患者中的选择性多聚腺苷酸化，并过度激活加工小体，这些是调节mRNA降解和衰变的调节因子。FTD/ALS中线粒体功能的多个方面受到破坏，包括其运输和能量产生。由于马达蛋白依赖线粒体产生的ATP，当疾病中线粒体功能受损时，mRNA沿轴突的运输可能会减少。mRNA和线粒体的共运输也可能在疾病中受到破坏，无论是由于线粒体功能还是mRNA运输的改变。对于翻译也可能观察到类似的影响，因为翻译是细胞中能量消耗最大的功能之一。最后，蛋白质稳态的破坏，特别是泛素-蛋白酶体系统，可能通过促进蛋白质错误折叠和异常泛素化而导致FTD/ALS病理学。未折叠蛋白反应在FTD/ALS中可能无法正常运作，但激活它可能会改善疾病进程。靶向错误折叠蛋白已在许多临床前模型中进行测试，似乎可以改善症状。这些缺陷可能是未来治疗可利用的额外潜在靶点。
**治疗靶向：当前进展和未来方向**
尽管在理解FTD/ALS中RNA转运和翻译的破坏方面取得了进展，但在开发纠正这些缺陷的策略方面取得的成功有限。一项领先的技术是通过反义寡核苷酸（ASOs）进行基因敲低，ASOs是短的单链DNA区域，可以结合、调节和降解特定的目标RNA序列。一个主要的靶点是重复扩增的C9orf72，因为它是FTD/ALS最常见的遗传原因。在iPSC和小鼠模型中，ASO敲低重复扩增的C9orf72可减少RNA毒性的多个组成部分，在果蝇模型中，ASO已纠正了C9orf72介导的NCT和TDP-43定位缺陷。ASO还能减少小鼠中有毒的poly-PR/GR和正义C9orf72 RNA的表达，尽管在这些模型中敲低对转运和翻译的具体影响尚不明确。尽管有这些有前景的进展，但ASO有几个显著的局限性，并且很难在保留正常C9orf72功能的同时减少毒性病理学。事实上，这些ASO在患者中的测试仍处于早期阶段，最近的两项临床试验结果有限。这些ASO对与C9orf72重复扩增相关的mRNA转运和局部翻译破坏的影响尚未评估。类似地，靶向Ataxin-2的ASO可延长小鼠寿命并减少TDP-43病理学，尽管相同ASO的临床试验也未能成功。除了ASO，其他几种策略正处于治疗FTD和ALS的临床前测试早期阶段。最近一项在C9orf72-ALS患者来源神经元和果蝇中的实验表明，一种抑制C9orf72 RNA核输出的基因治疗技术具有神经保护作用。类似地，靶向毒性DPR的表观遗传小分子在体外可减少DPR细胞毒性并减轻NCT功能障碍。然而，这些技术尚未在动物和人体模型中进行研究。
总之，FTD/ALS研究的基础进展和早期临床前努力充满希望，但需要更多工作将这些发现转化为有意义的治疗或诊断方法。一个有前景的未来治疗靶点可能是预防RBP之间的毒性相互作用。RBP对之间的病理相互作用，尤其是那些在FTD/ALS患者聚集体中发现的，如ANXA11/TDP-43和TAF15/FUS，促进了疾病表型。溶解这些聚集体的方法可能既能改善颗粒动力学，又能减少有害相互作用的频率。同样，利用翻译控制和相分离的关键调节因子，如RBP磷酸化，可以改善患者预后。鉴于改变TDP-43、FUS和hnRNPA2的磷酸化通常对毒性相变和神经退行性变具有保护作用，靶向作用于这些RBP磷酸化的激酶和磷酸酶可以减少患者的毒性。然而，这种方法的一个显著限制是，TDP-43是一种关键的RBP，与许多转录本相互作用，改变其磷酸化可能导致有害的脱靶效应。此外，鉴于几种FTD/ALS相关的mRNA参与RNA加工，进一步研究这些转录本及其对疾病的贡献可能为它们的治疗潜力提供信息。使用调节性化合物、小RNA寡核苷酸或调节RNA G-四链体来靶向LLPS也已被提出，并在临床前研究中显示出前景。事实上，最近的一项临床前研究表明，短RNA可以溶解TDP-43凝聚体和聚集体，恢复iPSC衍生神经元中的核定位，并恢复小鼠模型中的TDP-43功能。还有几项研究测试了调节ISR作为FTD/ALS治疗策略，但这可能需要个性化治疗，因为每个模型或遗传突变对ISR的影响不同。此外，已提出使用微管稳定剂来改善多种疾病中的轴突运输和减少神经退行性变，而翻译缺陷已通过过表达RACK1和部分抑制ISR（使用激酶PERK）在临床前模型中得到纠正。最后，NIRs可以预防和逆转RBP纤维化，使其成为药物开发的一个有吸引力的候选者。实际上，使用Kapβ2的腺相关病毒递送方法已被提出作为一种潜在疗法，尽管该方法尚未在临床中进行测试。
此外，mRNA转运和局部翻译缺陷作为疾病生物标志物的潜力尚未得到广泛探索。血液和脑脊液中升高的神经丝轻链（NfL）目前正在使用，但主要追踪神经元损伤，目前无法区分不同类型的神经退行性变。选择性剪接的RNA及其产生的蛋白质已被提议作为TDP-43功能障碍的潜在生物标志物，但需要更多工作来确定这些剪接变化在不同疾病阶段患者中的普遍性。mRNA转运可能是一个有吸引力的潜在生物标志物，特别是因为神经元外泌体可以来自树突、轴突以及胞体，然而，需要更多工作来确定由于转运缺陷导致的外泌体RNA的任何变化。局部蛋白质翻译可能是一个更难解析的生物标志物，但有可能将翻译破坏的影响（如核糖体水平改变或某些蛋白质表达改变）作为生物标志物，这些可以在脑脊液或外泌体中被识别。
几项最近和正在进行的临床试验正在测试治疗FTD/ALS的药物。最近一项针对阿尔茨海默病的tau ASO试验显示tau病理学减少，表明ASO可有效治疗神经退行性疾病，但也许治疗FTD/ALS的正确靶点尚未确定。另外两项ASO试验正在进行中，分别靶向SOD1和FUS，这可能对遗传性ALS具有前景。此外，针对单个患者的个性化TDP-43靶向ASO最近已完成，但该研究的结果尚未公布。siRNA，与ASO类似、可敲低特定靶RNA的疗法，目前也正在测试用于治疗SOD1和FUS突变的患者。目前正在临床开发中的另一类主要疗法是使用eIF2B激活剂和小分子部分抑制ISR。最后，一项正在进行的试验正在研究一种药物调节C9orf72 FTD/ALS中的RAN翻译。靶向翻译和运输的破坏方面有潜力改善运输和翻译结果，并减轻疾病病理学或诊断疾病状态，尽管临床研究仍处于早期阶段。
**结论和未来方向**
大量工作已开始阐明导致FTD/ALS病理学的机制，包括RNA定位、神经元运输和局部翻译的破坏。研究人员预计该领域将继续扩展在识别zipcode区域、定位基序和RBP相互作用组方面的最新进展，以更好地表征局部转录组及其在疾病状态下的破坏。此外，虽然RBP、C9orf72和RQC在FTD/ALS翻译控制中的作用得到有力支持，但它们与翻译机制的直接相互作用可以进一步探索。最后，研究人员预计未来的研究将密切研究产生毒性相变、LLPS和PTM调节的机制，并测试针对它们的提议方法。通过靶向相关RBP中的突变或蛋白病、C9orf72突变和毒性DPR，以及NIR、翻译后修饰和其他相变调节因子来纠正这些和其他破坏，可能为急需的疗法提供有前景的靶点。支持神经元运输和翻译在FTD/ALS中作用的强有力证据使该主题成为未来研究的一个有吸引力的候选者。深入探索此处描述的机制并基于当前的转化工作，可能为未来的治疗开发奠定关键基础。
