血浆suPAR与病毒学抑制HIV女性中的领域特异性认知表现

《Journal of NeuroVirology》：Plasma suPAR and domain-specific cognitive performance in virologically suppressed women with HIV

　　

尽管有效的抗逆转录病毒治疗，HIV感染者的认知障碍仍然普遍存在，且女性受影响更为严重。识别能够反映领域特异性脆弱性的稳定且可扩展的炎症生物标志物对于改善该人群的风险评估至关重要。可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）是一种循环免疫激活标志物，在包括HIV在内的多种炎症状态中具有已确立的分析稳定性和预后价值。然而，其在病毒学抑制的HIV女性（WLWH）中与认知表现的关系尚未明确。研究人员开展了一项横断面研究，纳入200名在MWCCS芝加哥-库克县中心入组的病毒学抑制WLWH。使用suPARnostic? AUTO Flex ELISA测量血浆suPAR。采用经人口统计学调整的T分数评估执行功能、精神运动速度、运动功能、记忆、注意力/工作记忆、言语流畅性和学习等领域的认知表现。多变量线性回归模型检验了log转换后的suPAR与连续认知分数之间的关联，并调整了绝经状态和suPAR储存时间。在调整后的逻辑回归模型中检验了log-suPAR与认知障碍（T分数≤40）几率之间的关系。分析了同次访视子集以考虑血液采集和认知测试之间的时间差异。较高的log-suPAR与较低的精神运动速度、较低的运动功能以及较低的全局平均认知相关。随着log-suPAR升高，精神运动速度和运动功能受损的几率增加。敏感性分析显示效应方向和大小一致。这些发现表明，升高的suPAR反映了病毒学抑制WLWH中与炎症相关的领域特异性认知脆弱性，并需要在纵向研究中进一步评估；临床转化将需要在更大、更多样化的人群中进行验证，并同时评估绝经期和血管风险特征。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**

在HIV感染管理中，联合抗逆转录病毒疗法（cART）已将HIV转变为一种慢性疾病。然而，尽管实现了持续的病毒学抑制并接受了有效治疗，HIV感染者（PLWH）中认知障碍仍然普遍存在。多项队列研究显示，女性HIV感染者（WLWH）相较于男性受到不成比例的影响，其日常功能和生活质量受损显著。然而，目前针对治疗后人群中识别能够反映特定认知领域缺陷风险的可靠、易获取的生物标志物仍十分有限。

全身性炎症被认为是ART时代持续认知困难的潜在机制之一。尽管多种血浆和脑脊液免疫激活标志物已显示与PLWH的认知表现相关，但许多标志物缺乏分析稳定性、可扩展性或领域特异性，难以广泛应用于临床。可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）是一种主要由髓系细胞产生的循环免疫激活标志物，在血浆中具有分析稳定性，并且在多种疾病（包括HIV）中与不良结局相关。然而，在病毒学抑制的WLWH中，suPAR与认知表现之间的关系尚未明确。为此，研究人员在《Journal of NeuroVirology》上发表论文，旨在探究suPAR是否反映该人群中与炎症相关的领域特异性认知脆弱性。

**研究人员开展的研究与结论**

研究人员开展了一项横断面研究，纳入200名来自MWCCS（前身为WIHS）芝加哥-库克县中心的病毒学抑制WLWH。该研究通过检测血浆suPAR水平，并结合多领域神经心理学评估，分析了炎症标志物与认知表现之间的关系。结论发现，较高的血浆suPAR水平与较低的精神运动速度、运动功能及全局平均认知分数显著相关，同时增加了这些领域受损的几率。这些结果在连续分析和分类分析中一致，支持suPAR作为病毒学抑制WLWH中领域特异性认知脆弱性候选炎症生物标志物的潜力。该研究的意义在于填补了性别人群中suPAR与认知关系证据的空白，为未来的风险分层和干预策略提供了基础。

**主要关键技术方法**

研究人员采用了以下关键技术方法：1）酶联免疫吸附测定（ELISA）技术（suPARnostic? AUTO Flex ELISA）定量检测血浆suPAR浓度；样本采集自MWCCS芝加哥-库克县中心队列（2004至2019年），储存于-80°C。2）神经心理学测试电池评估认知表现，涵盖执行功能、精神运动速度、运动功能、记忆、注意力/工作记忆、言语流畅性和学习等7个领域，使用经年龄、种族/民族、性别、教育程度及既往测试暴露校正的人口统计学调整T分数。3）多变量线性回归模型和逻辑回归模型分别分析log转换后suPAR与连续认知分数及认知障碍（T分数≤40）之间的关联，调整变量包括绝经状态和suPAR储存时间。4）敏感性分析限定于血浆采集与认知测试在同次访视完成的子集（48%的参与者）。

**研究结果**

**队列特征**
研究对象共200名病毒学抑制WLWH，中位年龄52岁（IQR 46, 57），72%为非西班牙裔黑人，19%为非西班牙裔白人，7%为西班牙裔。中位当前CD4⁺计数为681 cells/mm³（IQR 439, 948），中位最低CD4⁺计数为198 cells/mm³（IQR 114, 299）。所有参与者均符合所选访视的病毒学抑制标准。中位血浆suPAR浓度为2.67 ng/mL（IQR 1.98, 3.63）。59%的参与者处于绝经后状态。59%的参与者在至少一个认知领域存在障碍，29%在两个或以上领域存在障碍。

**主要分析：suPAR与认知T分数的关联**
在未经调整的分析中，log转换后的血浆suPAR与精神运动速度（R = -0.23, p = 0.001）、运动功能（R = -0.20, p = 0.007）以及全局平均认知（R = -0.20, p = 0.006）呈负相关。在多变量线性回归模型中，调整绝经状态和suPAR储存时间后，较高的log-suPAR与较差的精神运动速度（β = -0.21; 95% CI -0.36, -0.06, p = 0.006）、运动功能（β = -0.20; 95% CI -0.36, -0.04, p = 0.017）以及全局平均认知（β = -0.18; 95% CI -0.32, -0.03, p = 0.020）显著相关。其他认知领域未见显著关联。同次访视敏感性分析中，效应方向一致且更强。

**次要分析：suPAR与认知障碍几率的关联**
在逻辑回归模型中，调整绝经状态和suPAR储存时间后，较高的log-suPAR与精神运动速度障碍（校正后优势比aOR = 2.93, 95% CI 1.19, 7.55, p = 0.022）和运动功能障碍（aOR = 2.64, 95% CI 1.04, 7.01, p = 0.045）的较高几率显著相关。同次访视分析中，精神运动速度（aOR = 4.70）、言语流畅性（aOR = 6.62）和运动功能（aOR = 9.37）领域的障碍几率进一步升高。

**讨论与结论**

讨论部分指出，该研究结果与既往关于全身免疫激活与PLWH认知结局相关的研究一致，并将证据扩展至历史上在神经HIV研究中代表性不足的WLWH人群。精神运动速度和运动功能高度依赖于对炎症和微血管损伤敏感的额叶-纹状体和皮层下通路，这为领域特异性关联提供了合理的神经生物学基础。研究中未发现suPAR与言语学习、记忆、注意力/工作记忆及执行功能的显著关联，可能反映了这些领域对皮层和内侧颞叶底物的不同依赖性。研究人员强调，绝经状态作为潜在的效应修饰因子值得进一步研究。尽管研究存在横断面设计限制、单一炎症标志物以及样本量有限等局限性，但基于调整分析的一致结果，研究人员认为，较高的suPAR水平与病毒学抑制WLWH中较差的精神运动功能、运动功能及全局平均认知相关。

**研究结论翻译**：
总之，在病毒学抑制的WLWH中，升高的suPAR与较差的精神运动和运动功能以及较低的全局平均认知相关，连续分析和分类分析的结果一致。这些结果支持suPAR作为HIV老年女性中炎症相关的领域特异性认知脆弱性的有前景且临床可行的生物标志物。单一的横断面非特异性炎症标志物测量本身不足以用于临床决策。未来的纵向研究需纳入激素分期、血管评估和多分析物炎症谱分析，以确定suPAR是否可作为HIV老年女性中认知脆弱性的候选炎症相关生物标志物。