综述：HSV-1与VZV共再激活：对加重神经和神经退行性疾病的影响

《Journal of NeuroVirology》：HSV-1 and VZV co-reactivation: implications for worsening neurological and neurodegenerative diseases

　　

单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）是嗜神经性人类α疱疹病毒，在外周神经节中建立终身潜伏期。虽然传统上被单独研究，但越来越多的证据表明，这些病毒的共再激活可能在临床上有重要意义，尤其是在衰老和免疫抑制的情况下，并且被低估。最近的研究表明，两种病毒可以寄生在同一个三叉神经节（TG）中，并协同相互作用，以加剧和加重神经和神经退行性疾病。本综述总结了关于HSV-1和VZV共再激活的临床、免疫学和神经病理学意义的新见解，特别强调了VZV衍生的细胞外囊泡（EVs）作为免疫抑制介质和继发性HSV-1感染增强剂的作用。

**引言（Introduction）**
水痘-带状疱疹病毒（VZV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是常见的人类α疱疹病毒，在外周神经节神经元中建立终身潜伏期，但临床表现和再激活频率不同。VZV原发感染引起水痘，随后经历通常数十年的潜伏期，再激活后导致皮节分布的水痘-带状疱疹皮疹，可并发剧烈持久的疼痛（疱疹后神经痛）。VZV再激活通常在一生中仅发生一次。相比之下，HSV-1原发感染常无症状或仅表现为轻微的口唇疱疹，且HSV-1在一生中频繁再激活，导致复发性口腔病变。除这些皮肤表现外，两种病毒因其嗜神经潜能及与严重神经系统后遗症的关联而日益受到关注。HSV-1是发达国家散发性病毒性脑炎的主要病因，而VZV再激活是卒中和短暂性脑缺血发作的重要驱动因素。此外，越来越多的证据将两种病毒与阿尔茨海默病（AD）及其他相关痴呆的发病机制联系起来。大型独立流行病学研究已将HSV-1血清阳性及再激活事件与AD诊断风险增加相关联，提出的机制包括直接神经元损伤、慢性神经炎症以及促进β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化。同样，VZV再激活（特别是眼带状疱疹分布）也与痴呆诊断风险显著增加相关；抗病毒治疗和带状疱疹疫苗接种似乎可降低此风险。值得注意的是，HSV-1和VZV的共感染与痴呆诊断的更高风险相关。这些观察引发了对抗病毒治疗干预是否能减轻长期认知衰退的广泛兴趣，但任一病毒触发AD的因果关系仍存在争议。尽管HSV-1和VZV通常作为孤立感染被研究，临床和流行病学证据表明，这两种α疱疹病毒的共感染/共再激活可能比以往认识到的更为常见，并可能导致更严重的疾病结局，提示两者之间存在协同相互作用。本综述综合了描述HSV-1和VZV共感染的临床病例报告，讨论了报告的临床并发症，并评估了该领域的现状。

**临床背景（Clinical context）**
VZV和HSV-1均在外周神经系统中建立终身潜伏期，感染沿整个神经轴的感官和自主神经节。尽管这些α疱疹病毒通常被独立考虑，但累积的病理学、分子和临床证据表明，共感染和共再激活可在相同解剖部位发生。对人类三叉神经节（TG）的研究已在同一神经节中检测到VZV和HSV-1的DNA，在某些情况下甚至在同一神经元内，这突出了共享潜伏期储存库和协调再激活的生物学可能性。鉴于HSV-1感染的高流行率（估计占美国人口的50%–80%）以及几乎普遍暴露于VZV，即使是罕见的共再激活事件也可能具有重要的临床意义。

**共再激活相关的临床并发症（Clinical complications associated with co-reactivation）**
跨越数十年的临床病例报告描述了HSV-1和VZV共再激活在多种疾病严重程度和患者人群中的表现。报告的神经系统表现包括脑炎、脑膜炎、神经痛和角膜炎，通常伴有非典型或严重的临床病程。多个病例强调了中枢神经系统受累，包括免疫功能正常的老年患者在并发或复发性HSV感染背景下的VZV脑炎，有时发生在神经系统损伤或物理创伤之后。皮肤和黏膜皮肤表现是最常报告的表型之一，包括同时出现的带状疱疹和唇疱疹、播散性水疱性皮疹以及三叉神经多个分支的受累。在一个显著病例中，一名免疫功能正常的老年男性在轻微创伤后出现广泛皮肤病变，囊泡PCR证实存在同时进行的HSV-1和VZV再激活。眼部疾病，包括角膜炎和免疫基质角膜炎，也有报道，偶尔发生在既往有HSV角膜炎病史的患者中，提示共再激活可能加剧疾病。

**免疫功能正常 vs 免疫低下（Immunocompetent vs immunocompromised）**
尽管早期报告强调共再激活发生在免疫功能低下个体中，包括移植受者、血液系统恶性肿瘤患者或接受免疫调节治疗的患者，但现在大量病例记录了免疫功能正常的成人和儿童中的共再激活。儿科病例包括免疫功能正常的儿童和存在明确免疫缺陷（如自然杀伤细胞缺陷）的儿童，其中双重感染与严重甚至致命结局相关。总体而言，这些报告表明，虽然免疫功能障碍会增加风险和严重程度，但共再激活并不限于免疫缺陷宿主。

**中枢神经系统疾病背景下HSV-1和VZV协同相互作用的拟议机制（Proposed mechanisms of HSV-1 and VZV synergistic interaction in the context of central nervous system disease）**
尽管许多报告的HSV-1和VZV共再激活病例表现为皮肤、黏膜皮肤或外周神经系统表现，但这些临床观察不太可能是生物学上的偶然事件。相反，它们表明一种α疱疹病毒的再激活可以改变局部或全身宿主环境，从而促进另一种病毒的激活或致病性。重要的是，这种相互作用如何转化为中枢神经系统（CNS）疾病仍不清楚。这一知识空白尤其突出，因为累积的流行病学证据将HSV-1和VZV再激活（特别是共感染）与痴呆风险增加联系起来，同时新兴数据提示抗病毒治疗和带状疱疹疫苗接种可能提供认知保护。与HSV-1不同（后者在神经退行性相关脑区中被反复检测到），VZV很少在脑实质中被识别，这引发了一个基本的机制问题：VZV如何在不直接感染大脑的情况下，通过间接和协同机制促进CNS病理并放大HSV-1相关的神经退行性过程。这些观察共同指向位于外周神经节、免疫调节和细胞间信号传导水平的间接和协同机制，这些机制可能将共再激活与下游CNS易损性联系起来。

**VZV感染直接诱导HSV-1再激活（Direct induction of HSV-1 reactivation by VZV infection）**
最直接的机制涉及共享神经节内活跃的VZV感染直接触发HSV-1再激活。Cairns及其同事通过实验证明，感染潜伏性HSV-1的人诱导性神经干细胞中的VZV感染足以诱导HSV-1再激活。具体而言，作者认为VZV诱导的促炎细胞因子释放触发了HSV-1再激活。重要的是，在神经系统疾病背景下，他们发现通过VZV诱导的HSV-1再激活导致了AD样表型，如Aβ和pTau积累。这一机制在三叉神经节（TG）中尤为相关，两种病毒在此建立潜伏期，且鉴于成年人群中两种病原体的高血清阳性率，共感染率可能相当高。此外，TG中的神经元直接支配CNS，因此触发的HSV-1再激活事件可能合理地导致CNS浸润和随后的AD样病理。

**适应性抗病毒免疫的破坏（Disruption of adaptive antiviral immunity）**
对α疱疹病毒潜伏期和再激活的有效控制高度依赖于完整的适应性免疫监视，特别是病毒特异性CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T辅助反应和自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性。HSV-1和VZV均进化出复杂的策略来削弱这些适应性反应，累积证据表明这种免疫干扰可能为相互的病毒再激活创造一个允许性环境。HSV-1和VZV直接干扰对适应性免疫识别至关重要的抗原呈递途径。HSV-1通过ICP47的活性下调主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达，该蛋白抑制抗原加工相关转运体（TAP）介导的肽加载，从而损害CD8⁺ T细胞对感染细胞的识别。类似地，VZV ORF66足以降低VZV感染细胞中MHC-I的表面表达；VZV还被证明能抑制IFN-γ诱导的MHC-II上调。尽管这些效应并非病毒特异性，但它们的影响在HSV-1和VZV共存的解剖部位（如共享感觉神经节）可能特别显著，其中抗原呈递的短暂抑制可能降低免疫监视，并降低潜伏病毒机会性再激活的阈值。总体而言，这些适应性免疫逃逸策略不仅有利于原发病毒的持续存在和再激活，还可能降低共享神经节或相互连接的神经通路内的免疫压力，从而在免疫失衡时期使机会性HSV-1或VZV再激活成为可能。

**先天性抗病毒免疫的破坏（Disruption of innate antiviral immunity）**
HSV-1和VZV均发展出有效的策略来逃逸和抑制宿主先天性免疫系统，特别是干扰素（IFN）系统，该系统是抵抗病毒复制的关键第一道防线。HSV-1编码多种抗IFN产生和信号传导的蛋白，包括ICP0、ICP34.5和US11。同样，VZV通过病毒因子如ORF47、ORF61、ORF62、ORF63和ORF66等干扰IFN介导的抗病毒反应。在活跃复制期间，任一病毒都可能抑制局部和全身抗病毒防御，程度足以创造另一个潜伏病毒机会性再激活的窗口。这种免疫抑制窗口的时间动态可能解释了临床观察到的序贯再激活事件，其中一种病毒的再激活在数天至数周内继之以另一种病毒的再激活。

**VZV细胞外囊泡作为免疫抑制的介质（VZV extracellular vesicles as mediators of immune suppression）**
虽然上述机制为外周神经节中的HSV-1/VZV共再激活提供了合理的解释，但它们并不能完全解释CNS疾病和神经退行性变中潜在的协同相互作用，因为两种机制都暗示局部VZV直接感染。将VZV与AD等神经退行性疾病联系起来的一个重大挑战是缺乏VZV直接感染与疾病发病机制相关的脑实质区域的证据。与HSV-1在尸检中被检测到海马、内嗅皮层及其他AD相关脑区不同，VZV在这些组织中很少被识别。我们最近的工作确定了一种有助于解决这一不匹配的机制：从VZV感染的外周神经元释放的非感染性细胞外囊泡（EVs）保留了免疫调节能力。我们证明，来自VZV感染感觉神经元的EVs含有一种单一的VZV蛋白（IE62），该蛋白能够在没有生产性病毒感染的情况下抑制受体细胞的先天性抗病毒干扰素反应。至关重要的是，EVs的稳定性质允许其货物运输到病毒直接感染部位之外的远端解剖位置，从而可能在不典型地与直接VZV感染相关的CNS区域施加免疫抑制效应。

**嗅觉系统作为协同神经侵袭的模型（The olfactory system as a model of synergistic neuroinvasion）**
嗅觉通路代表了CNS进入的一个独特枢纽，嗅觉上皮（OE）中的嗅觉感觉神经元通过筛板直接投射到嗅球（OB），而嗅球又与内嗅皮层和海马存在广泛连接。关键的是，TG神经元对OE和OB均有广泛支配，为EV沉积和HSV-1侵袭提供了直接途径。基于我们发现非感染性VZV诱导的EVs可以抑制先天性抗病毒过程，我们假设，从VZV再激活的TG感觉神经元沉积EVs会抑制这种屏障组织，导致HSV-1对CNS的侵袭增强。通过向野生型小鼠鼻内接种来自VZV感染人感觉神经元的模拟物或非感染性VZV-EVs，然后进行HSV-1感染，结果在感染后第5天，经VZV EV处理的小鼠OE中IBA1⁺巨噬细胞的表达显著低于模拟物EV和载体处理组。OE中先天性免疫细胞的这种抑制与VZV EV处理小鼠OB中明显的HSV-1神经侵袭相关。总体而言，这项研究首次展示了HSV-1和VZV之间导致CNS穿透增强的显著协同相互作用。尽管合理，但在正常生理条件下人类是否发生这种情况尚不清楚。

**未来方向与研究空白（Future directions and gaps in research）**
尽管个别文献记录了HSV-1和VZV的共感染，但临床共再激活的真实发生率仍不清楚。大多数可用数据来自孤立的病例报告或小型病例系列，前瞻性监测有限。尸检神经节研究表明两种病毒的共同检测并不罕见，但这种潜伏期共感染转化为临床意义的共再激活的频率仍属未知。结合系统性病毒检测方法的前瞻性队列研究对于确定共再激活事件的频率、时间和风险因素至关重要。此外，日益认识到VZV再激活的总体负担可能被严重低估。亚临床VZV再激活事件和非典型带状疱疹表现的诊断挑战意味着许多再激活发作未被检测到。数学模型预测，每出现一次表现为临床带状疱疹皮疹的再激活事件，就会发生四到五次无皮肤表现的亚临床再激活事件。此外，纵向研究表明，有带状疱疹病史的个体尽管没有皮疹，但仍会在数年内间歇性分泌VZV DNA到唾液中，提示频繁的亚临床再激活事件在曾经历过临床再激活的个体中可能特别常见。这些发现在我们提出的EV介导机制背景下提出了关键问题。如果亚临床VZV再激活确实比临床疾病所提示的更频繁，那么一生中累积暴露于VZV来源的免疫调节性EVs的量可能很大。经历频繁亚临床再激活的个体是否释放能够启动CNS屏障组织以增强对继发性感染敏感性的免疫调节性EVs，仍是一个紧迫的开放性问题。弥补这一空白需要开发检测循环中VZV来源EVs的敏感方法，以及将EV谱与后续HSV-1再激活和神经系统结局相关联的纵向研究。理解HSV-1/VZV共再激活如何融入更广泛的免疫学背景，对于建立疱疹病毒相关神经系统疾病的综合模型至关重要。虽然本综述聚焦于HSV-1和VZV之间的相互作用，但越来越多的证据表明，这些病毒的再激活动态受到其他病毒（如巨细胞病毒（CMV）和SARS-CoV-2）的调节，这些病毒通过免疫失调而非共享神经元储存库间接或直接影响HSV-1和VZV的再激活。CMV再激活，特别是在免疫功能低下个体中，可诱导系统性免疫抑制、改变抗原呈递并促进T细胞耗竭，可能增加对并发疱疹病毒再激活的易感性并加重神经炎症负担。类似地，SARS-CoV-2感染和疫苗接种与HSV-1和VZV再激活相关，可能由淋巴细胞减少、细胞因子失衡和血脑屏障破坏驱动。总之，这些观察结果强调，HSV-1和VZV的再激活通常发生在其他病毒感染引起的更广泛免疫扰动的背景下，凸显了超越单病原体模型、转向更整合的理解多病原体相互作用如何汇聚于免疫控制、神经炎症和长期神经系统结局的迫切需求。