《HLA》：Impact of Excluding Anti-HLA-C and -DP Antibodies From the Allocation System on Kidney Transplant Access
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考虑到抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection）的风险，大多数肾移植分配系统定义不可接受抗原以在存在供者特异性抗体（donor-specific antibodies, DSA）的情况下防止移植。抗HLA-C和抗HLA-DP抗
考虑到抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection）的风险，大多数肾移植分配系统定义不可接受抗原以在存在供者特异性抗体（donor-specific antibodies, DSA）的情况下防止移植。抗HLA-C和抗HLA-DP抗体通常不包括在这些算法中，包括法国分配系统，尽管越来越多的证据支持其致病性。然而，在常规临床实践中，这些抗体经常被移植团队在评估供者要约时考虑，造成了分配评分与实际移植机会之间的差异。研究人员旨在评估这种差异对肾移植机会的影响。研究人员进行了一项回顾性研究，纳入2009年至2018年间在研究中心肾移植等待名单上登记的2160名患者，这些患者的抗HLA-C和抗HLA-DP抗体在临床决策中与其他HLA抗体类似地被系统考虑。在325名患者（15.1%）中检测到抗HLA-C/DP抗体。将这些抗体纳入cPRA计算导致cPRA值几乎系统性增加（平均增加5.5±11.3）。使用相对移植机会损失（relative loss of graft access, RLGA），83.5%的患者经历了估计移植机会的减少，其中21.5%的患者失去了超过75%的机会。携带抗HLA-C/DP抗体的患者在单变量和多变量分析中也表现出显著减少的肾移植机会（HR=0.52；95% CI, 0.42–0.66；p=2×10?8），与更高的免疫学供者要约拒绝率相关（平均25.7% vs. 1.8%，p<2×10?16）。总之，尽管在常规临床决策中考虑了抗HLA-C和抗HLA-DP抗体，但从分配算法中排除它们与肾移植机会减少相关，整合这些抗体可以改善移植候选者之间的公平性。
肾移植分配系统通常以HLA-A、-B、-DR、-DQ位点抗体为核心定义不可接受抗原，而抗HLA-C和抗HLA-DP抗体长期被排除在外，尽管累积证据表明其与抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection, AMR）及移植物失功相关。这种排除导致分配评分与临床实践脱节：临床医生在实际供者评估时往往纳入这些抗体，而分配算法未反映这一免疫约束。该矛盾可能造成高度致敏患者的移植机会被低估，且无法受益于优先分配计划。为此，研究人员开展本研究，旨在量化排除抗HLA-C/DP抗体对肾移植实际机会的影响。研究纳入法国里昂单中心2009–2018年间登记的2160名成年肾移植等待者，系统检测抗HLA-C和抗HLA-DP抗体，并分析其对理论分配指标和实际移植结果的影响。结果显示，在分配算法中正式纳入这些抗体后，83.5%阳性患者的理论移植机会下降，21.5%患者损失超过75%的机会；多因素分析中，抗HLA-C/DP抗体与移植概率独立相关（风险比HR=0.52），且免疫性供者拒绝率显著升高（平均25.7% vs. 1.8%）。这些发现表明，分配规则与临床决策的差异客观上降低了阳性患者的移植机会，整合这些抗体有望改善候选者间的公平性。该论文发表于《HLA》。
主要关键技术方法包括：①研究队列来源于法国里昂肾移植等待名单（2009–2018年登记，n=2160）；②抗HLA抗体检测采用单抗原微珠实验（LIFECODES single antigen，MFI>500判为阳性）；③理论分配指标计算：传统计算群体反应性抗体（calculated panel reactive antibody, cPRA）基于HLA-A/B/DR/DQ位点，实际cPRA纳入HLA-C/DP位点后通过OPTN cPRA计算器计算；④采用相对移植机会损失（relative loss of graft access, RLGA）评估非线性影响；⑤统计方法包括Kaplan-Meier法估计移植累积发生率、Cox比例风险模型进行多因素分析、Wilcoxon秩和检验比较供者拒绝率。
**研究结果**
**3.1 研究人群基线特征**
研究队列共2160名患者，66.2%为非免疫（NI, cPRA=0%），18.2%为免疫（I, cPRA 1%–84%），15.6%为高度免疫（HI, cPRA≥85%）。中位等待时间30.3个月，NI、I、HI组依次延长（24.4、41.4、71.5个月，p<1×10
?4）。
**3.2 抗HLA-C和抗HLA-DP抗体的流行率与分布**
15.1%（325/2160）患者检测到抗HLA-C和/或抗HLA-DP抗体。其中40.3%仅抗HLA-C阳性，32.0%仅抗HLA-DP阳性，27.7%两者均阳性。该抗体阳性率随经典HLA致敏程度升高而增加：NI组仅1.1%，I组17.8%，HI组达71.0%。在HI患者中，约34.6%同时存在抗HLA-C和抗HLA-DP抗体。
**3.3 抗HLA-C/DP抗体对cPRA的影响**
将抗HLA-C/DP抗体纳入不可抗抗原后，所有阳性患者的cPRA均增加（平均增加5.5±11.3），其中NI组平均增加23.3，I组15.8，HI组1.3。在NI和I组中，25.9%的患者cPRA≥85%，即达到法国分配系统的高度免疫优先阈值。抗HLA-DP抗体的cPRA增量显著高于抗HLA-C抗体（平均8.0 vs. 5.1，p=0.03），而两者共存时增量更小（3.0），因92.2%此类患者已属HI组。
**3.4 抗HLA-C/DP抗体对理论移植可及性的非线性影响**
在239名cPRA<100%的阳性患者中，83.5%经历理论移植机会下降，21.5%损失超过75%的机会（RLGA≥75%），其中76.7%甚至失去全部机会。RLGA在HI组显著高于I组和NI组，但各免疫类别内存在巨大个体差异。部分cPRA仅中等水平的患者，纳入抗体后RLGA极高，揭示cPRA单一指标的局限性。
**3.5 实际移植机会**
随访3年后，抗HLA-C/DP阳性患者仍等待移植的比例显著高于阴性患者（70.5% vs. 38.7%，p=1×10
?5），该差异在NI组（80.0% vs. 35.7%，p=0.001）、I组（67.1% vs. 51.7%，p=0.03）和HI组（70.8% vs. 38.8%，p=8×10
?8）均一致。累积移植发生率曲线显示，阳性患者移植概率显著降低（p<1×10
?4），尤以两者兼有为著。
**3.6 移植机会的多因素分析**
在Cox回归模型中，调整年龄、ABO血型、透析状态、原发病、移植次数、经典HLA致敏程度等变量后，抗HLA-C/DP抗体仍与移植机会显著降低独立相关（HR=0.52, 95% CI 0.42–0.66, p=2×10
?8）。此外，O型、B型血、再次移植、既往其他器官移植、经典HLA致敏也独立降低移植概率，而年龄<40岁、透析状态则增加移植概率。
**3.7 抗HLA-C/DP抗体与免疫学供者要约拒绝的关联**
在1861名可匹配供者要约的患者中，阳性患者总体拒绝率（56% vs. 27.6%, p<2×10
?16）和免疫性拒绝率（25.7% vs. 1.8%, p<2×10
?16）均显著高于阴性患者。该效应在NI、I、HI各亚组及不同抗体组分中均一致，表明分配系统视为兼容的供者因本地虚拟交叉配型评估而遭拒绝。
**讨论与结论**
研究人员指出，该研究首次综合理论指标与实际等待结果，证明排除抗HLA-C/DP抗体与移植机会减少相关。尽管纳入这些抗体可能仅有限增加高度优先候选人数，但能更准确识别实际可及性被低估的患者。RLGA指标揭示了cPRA的非线性缺陷，且RLGA≥75%与等待时间延长显著关联。供者拒绝率分析支持评估机制：分配算法与本地实践差异是移植障碍的主要来源。研究局限性包括单中心设计、依赖两种cPRA计算系统、未分析其他位点（如HLA-DRB3/4/5、DQA1、DPA1）抗体。结论翻译：总之，研究人员的研究表明，分配规则与临床决策之间的差异与携带抗HLA-C和/或抗HLA-DP抗体的患者移植机会减少相关。未来的多中心研究有必要验证这些发现，并确定如何将这些抗体和精细的免疫学指标整合到分配框架中，以改善移植优先排序的公平性和准确性。
