《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Temporal Interference Stimulation of Centromedian-Parafascicular Complex in Disorders of Consciousness: A Pilot Study
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**摘要**
**目的**：意识障碍（DoC）的治疗仍是重大临床挑战，非侵入性、靶向深部脑结构的调控已成为有前景的治疗策略。研究人员旨在评估针对丘脑中央中核-束旁核（CM-PF）复合体的时间干涉刺激（TIS）在DoC患者中的可行性/安全性及初步效果。
**摘要**
**目的**：意识障碍（DoC）的治疗仍是重大临床挑战，非侵入性、靶向深部脑结构的调控已成为有前景的治疗策略。研究人员旨在评估针对丘脑中央中核-束旁核（CM-PF）复合体的时间干涉刺激（TIS）在DoC患者中的可行性/安全性及初步效果。
**方法**：研究人员在9名DoC患者中开展了一项单臂、自身对照试验。所有患者连续10天每天接受一次针对双侧CM-PF复合体的TIS。刺激靶点通过患者特异性电场建模引导，以确保精确的神经调控。结局指标包括不良事件、从基线到第5次和第10次刺激后昏迷恢复量表-修订版（CRS-R）总分及分量表评分的变化，以及第10次刺激后脑电图（EEG）“ABCD”模式和功率谱密度（PSD）的改变。
**结果**：未报告严重不良事件。10次刺激后，CRS-R总分显著增加，改善主要见于听觉、视觉和运动分量表。5次刺激后CRS-R评分无显著变化。EEG分析显示，10次刺激后C型和D型模式普遍增加，A型模式消失，且在α和β频段的全局PSD升高。
**结论**：本项初步研究表明，丘脑TIS是一种安全、可行的非侵入性深部脑刺激技术，可能促进DoC患者的意识恢复。需要更大规模、更长随访时间的随机对照试验来验证这些初步观察结果。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
意识障碍（DoC）通常由创伤、缺氧或卒中等严重脑损伤引起，以意识和/或唤醒水平的显著受损为特征（如植物状态/无反应觉醒综合征[VS/UWS]和微意识状态[MCS]）。目前，促进意识恢复的治疗手段效果有限，仅少数患者能获得实质性改善，亟需新型可靠的干预方法。深部脑刺激（DBS）通过调节丘脑-纹状体和丘脑-皮层环路（如刺激中央中核-束旁核[CM-PF]复合体）已在部分患者中展现疗效，但DBS需立体定向手术，存在围手术期风险、费用高、可及性差等局限。时间干涉刺激（TIS）作为一种新型非侵入性电刺激技术，可利用两路高频电流在深部靶区产生低频包络，实现深部脑区的聚焦调控。已有证据表明TIS在人类中安全可行且能功能性调节深部网络，但其在pDoC促进意识恢复方面的潜力尚未被系统探索。为此，研究人员开展了本项初步研究，旨在评估个体化丘脑TIS靶向CM-PF复合体在pDoC患者中的安全性和初步疗效。该研究发表在《Annals of Clinical and Translational Neurology》。
**主要关键技术方法**
研究采用单臂、自身前后对照设计，在西京医院神经内科昏迷促醒中心纳入9名pDoC患者（VS/UWS 8例，MCS 1例，中位病程42天）。关键技术包括：①基于个体T1结构MRI的有限元电场建模，使用NervioX-S2400软件和SPM12进行六组织分割，通过AAL3图谱定位CM-PF区域，并利用穷举搜索确定最佳电极布局，以最大化靶区TIS场强（载波频率2.000 kHz和2.050 kHz，包络频率50 Hz）。②每日60分钟（左、右CM-PF各30分钟）连续10天的TIS刺激（TES NEURO-800刺激器）。③临床评估采用CRS-R量表，在基线、第5天和第10天进行。④EEG记录采用32导联系统，分析“ABCD”模式分类和功率谱密度（PSD）。⑤统计分析使用线性混合效应模型（LMM）和配对Wilcoxon符号秩检验。
**研究结果**
**3.1 基线人口学与临床特征**
9名患者中位年龄54岁，88.9%为男性，中位病程42天，基线CRS-R中位总分5.0。8例为VS/UWS，1例为MCS；病因包括缺氧（n=4）、卒中（n=4）和创伤性脑损伤（n=1）。
**3.2 TIS对意识的影响**
10次刺激后，CRS-R总分显著增加（估计差异2.44，95% CI 1.20–3.69，p=0.001），主要体现在听觉（差异0.78，p=0.004）、视觉（差异0.67，p=0.011）和运动（差异0.78，p=0.028）分量表改善。第5次刺激后未见显著变化。3名患者表现出意识改善：2例从VS/UWS转为MCS
?，1例从MCS
?转为EMCS。敏感性分析（协变量调整LMM、Friedman检验、配对Wilcoxon检验）支持了结果的稳健性。TIS耐受性良好，仅1例出现轻度局部电极肿胀，无严重不良事件。
**3.3 TIS对EEG的影响**
8名患者完成EEG检查。10次刺激后，ABCD模式分布发生显著偏移（p=0.012），C型和D型模式比例增加，A型模式消失。全局PSD分析显示α频段（估计值0.534，p=0.027）和β频段（估计值0.700，p=0.035）功率显著增加；δ、θ、低γ和高γ频段无显著变化，但θ和低γ呈趋势性升高（p均为0.072）。区域分析显示枕叶和中央区θ功率、额顶枕颞中央区α功率、额顶颞区β功率以及顶叶低γ功率显著增加。敏感性分析结果方向一致，但显著性数量减少。
**讨论与结论**
本项初步单臂试验表明，针对双侧CM-PF的个体化50 Hz TIS在pDoC患者中可行且耐受良好，初步证据提示这种非侵入性深部脑刺激可能促进短期意识改善并增强丘脑-皮层完整性。其改善方向与侵入性DBS（靶向CM-PF，50 Hz刺激）的报道一致，但效应量较低，可能与刺激时长、随访期和基线意识水平差异有关。机制上，CM-PF复合体与纹状体、新皮层等意识相关脑区存在广泛连接，双侧刺激可诱发更强、更广泛的皮层激活。EEG的ABCD模式改善及α/β功率升高与意识恢复中丘脑-皮层网络重构的假说一致。研究局限性包括：单臂、小样本、无对照组；缺乏事件相关电位和功能MRI等直接证据；仅观察短期效应。未来需结合化学遗传学或光遗传学等动物实验验证TIS对CM-PF神经活动的特异性调控作用，并开展大样本随机假对照试验以确认疗效持久性。
**研究结论**
本项初步、单臂、自身对照试验表明，个体化50 Hz TIS靶向丘脑CM-PF区域是可行的，并可能为改善DoC患者意识提供一种有前景的方法。然而，鉴于其初步性质及有限样本量，这些观察结果需谨慎解读。
