《Annals of Neurology》：Diabetes and the Metabolic Syndrome as Drivers of Neurodegeneration: Convergent Mechanisms Linking Peripheral Neuropathy and Dementia
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代谢综合征是一种进行性代谢功能障碍状态，可损伤外周及中枢神经系统，分别诱发外周神经病变（PN）与认知损害（CI）。研究人员提出，在代谢综合征框架下，PN与CI存在内在关联，其核心前提为无论位于外周神经系统（PNS）或中枢神经系统（CNS）的神经元，均易受共享代
代谢综合征是一种进行性代谢功能障碍状态，可损伤外周及中枢神经系统，分别诱发外周神经病变（PN）与认知损害（CI）。研究人员提出，在代谢综合征框架下，PN与CI存在内在关联，其核心前提为无论位于外周神经系统（PNS）或中枢神经系统（CNS）的神经元，均易受共享代谢危险因素及病理生理过程的相似损伤。本综述强调未来需明确代谢综合征中PN与CI的相对演化时序，并提议将PN的经典“袜套-手套”分布描述修订为涵盖CI的“袜套-手套-帽”模式，最后阐述了相关研究、治疗及临床层面的意义。（ANN NEUROL 2026）
PN：袜套-手套
代谢相关性PN通常表现为对称性、长度依赖性神经损伤，与代谢综合征患者的症状学特征一致，涵盖麻木、刺痛及部分患者的疼痛表现。损伤最早发生于足部远端，呈近端进展，累及小腿后始发于手部，该模式常被称为“袜套-手套”分布。近期证据提示PNS背根神经节（DRG）神经元可能存在实质性丢失，而非仅局限于类似痴呆神经元丢失的长度依赖性轴突变性。PN患病率较高，1型糖尿病（T1D）与2型糖尿病（T2D）患者中患病率可达50%，具体取决于年龄、病程及诊断标准。周围神经损害也可独立于糖尿病发生，糖尿病前期（空腹血糖及糖化血红蛋白HbA1c升高但未达糖尿病正式诊断标准）患者中患病率≥10%，血糖正常的肥胖个体中患病率达12%。全球范围内糖尿病继发性PN疾病负担沉重，2021年全球患病人数达2.06亿，年龄标准化患病率为每10万人301.9例，是20~79岁成人糖尿病致残调整寿命年的第三大病因。除导致患者生活质量下降及残疾的个人成本外，PN亦带来显著经济负担。
痴呆：帽
认知损害（CI）定义为记忆力减退、注意力难以集中、学习新信息困难及日常活动执行障碍，其处于连续谱系，涵盖未达到正式神经心理学诊断标准的亚临床认知功能障碍、轻度认知损害（MCI）至进展期痴呆，包括阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（含血管性痴呆VaD）。本综述中CI作为全谱系的统称，若研究针对特定临床实体则明确标注为痴呆。全球痴呆疾病负担同样显著，2021年全球患病人数达5690万，年龄标准化患病率为每10万人694.0例，预计2050年将升至1.5亿。AD及其他痴呆是60~79岁及≥80岁成人致残调整寿命年的第二大病因。现有研究未单独核算糖尿病继发性痴呆的贡献，但结合糖尿病及其他代谢功能障碍的影响，《全球疾病负担痴呆预测协作组》已估算出包括空腹高血糖、肥胖、血脂异常、高血压及体力活动不足在内的可修饰危险因素所致2050年痴呆患病率增幅。
PN与CI共享代谢危险因素
既往代谢性PN与CI研究多聚焦于糖尿病这一首要危险因素，但日益增多的证据指向代谢综合征（MetS）及其组分的多因素风险作用。MetS是一组由不健康饮食及久坐生活方式导致的代谢紊乱集合，包含糖尿病前期或T2D、中心性肥胖、血脂异常及高血压，临床诊断需满足5项代谢异常指标中至少3项。本综述中MetS作为正式符合诊断标准及包含各组分研究的统称，同时纳入T1D患者研究——该类人群虽因高血糖面临PN与CI风险，但肥胖及MetS患病率亦逐年上升，进一步加剧神经病变风险。总体而言，近期研究证实PN与CI共享多项代谢危险因素。
糖尿病是PN和CI的危险因素
糖尿病是代谢性PN的首要危险因素，大量队列及人群研究（如ADDITION研究、DD2研究、SEARCH研究、TODAY2研究、DCCT/EDIC研究）提供了确凿证据：血糖控制不佳（长病程、高HbA1c、HbA1c波动幅度大）显著提升PN发病风险，糖尿病前期也可能增加PN（尤其是小纤维神经病）发病几率，但部分风险可能由共病肥胖解释。糖尿病同样是CI与痴呆的明确危险因素，英国Whitehall II队列、UK Biobank、荷兰Maastricht衰老研究、美国ARIC研究等均支持该关联。2024年《柳叶刀》痴呆防治常设委员会已将中年糖尿病列为痴呆危险因素，相对风险为1.7，加权人群归因分数为2.3%。糖尿病前期亦可能与CI相关，但部分风险或由后续进展为T2D介导。
肥胖是PN和CI的危险因素
尽管T2D是公认的PN危险因素，但严格血糖控制无法完全预防PN发生。日益增多的研究证实，MetS组分之一的肥胖可独立于血糖水平促进PN发生：ADDITION研究13年随访发现，体质指数（BMI）及腰围（WC）是PN发病的独立危险因素；DD2研究显示校正年龄、性别及糖尿病病程后，BMI与WC仍与PN患病率比相关；密歇根临床队列研究进一步发现，校正混杂因素后仅WC（而非BMI）升高PN患病风险；美国印第安人群研究中，MetS组分数量增加与PN进展加速相关。目前肥胖作为PN危险因素的地位已确立，美国糖尿病协会已推荐在PN预防及延迟发病策略中加入运动与减重干预，而非仅依赖血糖控制。肥胖与CI的关联同样明确：14项研究共77890例参与者的荟萃分析显示，中年高BMI增加全因痴呆、AD及VaD风险；21项研究共5060687例参与者的荟萃分析证实，WC定义的中心性肥胖同样升高CI与痴呆风险。本团队研究发现，校正年龄、病前认知功能及教育水平后，较大WC与较差的认知综合测试评分相关。《柳叶刀》痴呆防治常设委员会已将中年肥胖列为痴呆危险因素，相对风险为1.3，加权人群归因分数为1.4%。
血脂异常是PN和CI的危险因素
血脂异常（甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇LDL-c、高密度脂蛋白胆固醇HDL-c水平异常）是MetS的核心组分，已被证实为PN的危险因素：ADDITION研究发现基线低HDL-c及低LDL-c与随访期PN发病相关，但仅校正了年龄、性别及试验随机化因素；DD2及DCCT/EDIC研究在校正糖尿病病程、HbA1c及年龄后发现，低HDL-c与更高的PN患病率比或风险相关；高甘油三酯血症与PN的关联在不同研究中结果不一，部分研究显示正相关，部分研究未发现显著关联，提示血脂异常对PN风险的影响仍需更多确证性研究。血脂异常与CI的关联近年得到进一步明确：2020年《柳叶刀》痴呆防治常设委员会曾指出LDL-c作为痴呆危险因素的证据不足，但2024年基于大样本新研究的再分析得出结论，中年高LDL-c是痴呆危险因素——纳入120万参与者的17项研究荟萃分析显示，高LDL-c增加全因痴呆发病率，英国临床实践研究数据链的大规模分析也验证了该结论；一项4932例参与者的较小规模研究发现，校正年龄、性别及教育水平后，高HDL-c对AD具有保护作用。目前《柳叶刀》委员会将高LDL-c的相对风险定为1.3，加权人群归因分数达6.9%，高于T2D及肥胖，主要归因于高LDL-c的广泛流行。
高血压是PN和CI的危险因素
MetS的最后一个组分高血压也是潜在的PN危险因素：DD2研究发现T2D患者中降压药物使用与PN相关，但收缩压与舒张压本身无显著关联；ADDITION研究同样未发现收缩压或舒张压与T2D患者PN发病的相关性；但DCCT/EDIC研究明确将收缩压与舒张压列为T1D患者PN的危险因素；密歇根队列中严重肥胖人群的校正分析显示收缩压与PN风险相关，T2D研究的系统荟萃分析也支持该关联。与之呼应，《柳叶刀》痴呆防治常设委员会将中年高血压列为痴呆危险因素，相对风险为1.2，加权人群归因分数为2.2%。综上，累积证据支持PN与CI共享多项代谢危险因素，且这些危险因素可能通过尚未完全阐明的机制介导PN与CI的后续病理生理改变。
MetS诱导的PN与CI共享病理生理学
糖尿病致血管损伤的机制已明确，包括晚期糖基化终产物形成、动脉粥样硬化加速、蛋白沉积及活性氧与氧化脂毒性物质生成增加，这也是糖尿病并发症分为微血管与大血管并发症的经典基础。PN作为糖尿病微血管并发症，其病理生理机制为多因素性，远超血管功能障碍范畴；糖尿病相关痴呆则以小血管损伤为核心，促进脑白质高信号、腔隙性梗死及微出血形成，同时混合AD样痴呆的炎症与代谢特征。本部分概述PN与CI的部分共享通路，基于肥胖及T2D动物模型（该类模型可同时出现PN与CI表型）的研究证据，提出假说：损伤神经元的代谢危险因素不依赖于神经元位于PNS或CNS，共同构成PN与CI复杂、多因素、共享的病理生理基础。同时，PNS与CNS神经元的差异（如轴突长宽比差异、对系统性代谢损伤的防御屏障差异）可能影响PN与CI的相对发生时序。
胰岛素耐药与代谢改变在MetS PN与CI中的作用
除调节代谢外，胰岛素在PNS与CNS中发挥多效神经调节与神经营养作用，促进神经发生与修复，对抗氧化应激与凋亡，增强周围神经活性及脑健康、认知与记忆形成。胰岛素信号还调控摄食行为，进而影响体重及全身代谢。尽管PNS与CNS神经元通过胰岛素非依赖的葡萄糖转运蛋白3摄取葡萄糖，但仍可伴随MetS及/或T2D肥胖相关的全身胰岛素抵抗发生神经元胰岛素抵抗，支持性胶质细胞及其他PNS、CNS组织也可出现胰岛素抵抗。神经元与胶质细胞胰岛素抵抗共同破坏周围神经与脑内的正常生化及细胞进程，干扰神经元活性，涉及的紊乱通路包括神经代谢改变、线粒体功能障碍、神经递质传递受损及炎症反应，最终导致神经退行性变。因此，周围神经胰岛素抵抗与海马胰岛素抵抗可能分别参与MetS背景下PN与CI的发生。
线粒体动力学受损在MetS PN与CI中的作用
除胰岛素抵抗的影响外，高血糖与血脂异常（均为MetS组分）可扰乱神经元线粒体动力学，包括生物能量学、轴突运输及生物合成。无缝的生物能量供应对神经组织至关重要：脑质量仅占体质量的2%，却消耗约20%的静息代谢能量；PNS神经元需消耗大量能量维持巨大表面积的膜电位，并将线粒体运输至距胞体1m远的远端区域，神经元线粒体占胞质体积50%以上，远高于其他细胞类型。为满足复杂形态带来的高能量需求，神经元必须精准协调能量生成，因此对损伤线粒体动力学及生物能量学的代谢损伤极度敏感。在PNS DRG中，高血糖抑制线粒体呼吸与三磷酸腺苷（ATP）生成，增加活性氧生成与氧化应激，加剧胰岛素抵抗；血脂异常扰乱轴突内线粒体运输，改变其形态与大小；肥胖、糖尿病前期的高脂饮食小鼠体内，线粒体去极化，无法在生理频率下满足传导的能量需求；离体分析显示，高脂饮食小鼠腓肠神经组织的ATP生成低于近端DRG，提示远端神经存在生物能量危机。在CNS海马神经元中，高血糖与血脂异常同样破坏线粒体功能，增加胰岛素抵抗；高血糖损伤轴突运输动力学，阻碍线粒体向海马神经元及大脑皮层高能量需求区域转运；血脂异常降低细胞ATP水平，增加活性氧生成，上述改变在多种神经元模型中均得到验证。
炎症与免疫稳态失衡在MetS PN与CI中的作用
炎症与免疫特征改变是MetS诱导PN与CI的另一共享特征。生理状态下，PNS驻留巨噬细胞局部监测神经内膜微环境，促进损伤后修复；MetS坐骨神经中，驻留巨噬细胞趋化因子表达升高，外周血巨噬细胞在轴突变性或脱髓鞘前即浸润神经，早期可能发挥保护作用，清除后反而加速PN进展，但随着疾病进展，坐骨神经巨噬细胞可转为促炎表型，参与PN发生。CNS中，小胶质细胞作为脑驻留巨噬细胞，负责突触重塑、碎片清除等稳态维持功能；痴呆相关的病理性衰老触发小胶质细胞固有免疫反应，且无法及时消退，转为慢性炎症并导致神经退行性变；MetS状态下，激活的海马小胶质细胞通过吞噬性树突剥离参与高脂饮食诱导的CI，同时外周免疫细胞向CNS的迁移增加，进一步放大神经炎症。
血管损伤与神经血管耦合受损在MetS PN与CI中的作用
血管损伤是PN被归类为糖尿病微血管并发症的病理基础：糖尿病继发性PN中存在内皮功能障碍、神经内膜毛细血管异常、基底膜增厚、神经内膜灌注不足及缺血，同时伴随神经营养因子与血管生成因子水平降低、氧化应激增加等分子改变；高血糖诱导的坐骨神经血流下降可促进神经内膜缺氧，降低神经传导速度。CNS在MetS状态下同样存在内皮功能障碍与僵硬度增加、血管反应性降低、脑血流减少、慢性脑低灌注、基底膜增厚、毛细血管通透性增加及血-脑屏障破坏，伴随氧化应激与亚硝基应激等分子改变。CNS神经元与脑血管系统的神经血管耦合概念已得到广泛研究，而PNS中类似的神经血管耦合机制探索相对较少，但两类组织均体现了血管因素与神经元功能的紧密关联。
轴突-胶质相互作用受损在MetS PN与CI中的作用
神经元并非独立发挥作用，依赖支持性胶质细胞的协同。PNS中，形成髓鞘的施万细胞在神经元活动时通过转移乳酸等能量代谢产物为轴突提供代谢支持，参与损伤修复；卫星胶质细胞可通过转移线粒体保护神经元免受神经病变损伤；MetS状态可改变髓鞘脂质组成，诱导周围神经及施万细胞胰岛素抵抗，促进施万细胞凋亡，干扰对轴突的能量支持，最终导致神经损伤与PN；多个施万细胞特异性敲除代谢及线粒体基因的动物模型均表现出PN特征性改变。CNS中，少突胶质细胞除髓鞘形成功能外，也通过转移乳酸等能量底物为神经元提供代谢支持，增强轴突生物能量学与能量生成；阻断少突胶质细胞向轴突的单羧酸转运（即乳酸转运）可导致迟发性髓鞘形成不良与轴突变性；MetS状态可改变髓鞘脂质组成，促进脑白质丢失；星形胶质细胞亦可发生胰岛素抵抗，干扰其神经递质回收功能。
能否通过观察足部推断脑部状态？
鉴于MetS同时促进PNS与CNS的神经退行性变，传统PN的“袜套-手套”描述并不完整。研究人员提议扩展为“袜套-手套-帽”模型，同时涵盖PN与CI/痴呆，更准确反映MetS患者的全谱系神经体征与症状，多项中心及人群研究为该概念提供支持。
PN与MetS中的CI相关
日益增多的文献显示，MetS和/或T2D肥胖患者中存在PN与CI共存现象，具有普遍适用性：美国大型T2D队列中，校正潜在混杂变量后，PN与多项认知结局相关，且该关联由较大WC（中心性肥胖）介导；中国T1D病例对照队列及德国T1D/T2D混合队列中，PN均与蒙特利尔认知评估量表测得的CI相关，而简易精神状态检查表对PN人群的CI检测敏感性可能不足；即使无糖尿病，美国大型老年队列11年随访发现，感觉性PN与校正后的痴呆发病风险升高相关。人群研究进一步验证该关联：美国社区横断面研究显示，单丝试验定义的PN与神经认知评估诊断的MCI或痴呆相关，且不受糖尿病状态影响；美国私营保险全国代表性数据库显示，微血管并发症（尤其是PN）升高认知障碍患病风险，与糖尿病状态无关；英国Biobank的T2D参与者中，PN与全因痴呆、AD及VaD的关联强度高于视网膜病变与慢性肾脏病；中国台湾健康保险研究数据库的新诊断T2D参与者中，校正后PN仍增加全因痴呆、AD、VaD及其他痴呆的发病风险。尤为值得关注的是，PN与早期CI可能在青少年人群中共存：SEARCH前瞻性队列的T1D与T2D青少年分析显示，PN与最差的认知结局聚类，预示晚年痴呆进展风险升高——鉴于T1D青少年PN患病率达7%，T2D青少年达22%~38%，该汇聚现象已成为新兴公共卫生挑战。此外，针对PN与CI关联的系统性综述/荟萃分析结果不一，部分未发现证据，部分提示潜在但不确定的关联，部分支持关联存在，均强调研究工具与方法学的异质性限制了结果解读，需进一步统一研究设计。
PN与糖尿病脑结构改变相关
除与CI/痴呆的临床关联外，研究还探讨了PN与脑结构及功能改变的关联：土耳其研究显示，T2D合并PN患者深部白质病变发生率高于无PN者，且T2D亚临床PN患者已出现右侧眶额皮层脑结构改变；美国大型社区队列中，PN患者较无PN者总脑体积及分叶脑体积更低，但白质高信号、微出血及梗死无显著差异。针对T1D合并PN（含痛性PN与无痛性PN）的磁共振成像研究多聚焦于躯体感觉区灰质丢失，且严重程度随神经病变进展而增加，同时也观察到初级运动皮层、后扣带回皮层、额叶皮层、枕叶皮层、扣带回及丘脑等更广泛脑区改变。总体而言，尽管多数磁共振成像研究侧重躯体感觉区，部分证据仍提示PN可能与调控或关联认知的脑区/网络损伤相关，需进一步验证。
MetS诱导的PN与CI：同步事件还是多米诺效应？
现有证据支持PN与CI/痴呆在MetS患者中聚集，但受限于研究设计与评估工具的局限性，二者的相对时序关系仍未明确：多数研究为横断面设计，无法评估PN与CI的时间演化；PN与CI的评估工具敏感性不匹配（如PN采用电生理早期检测，CI采用痴呆终末期诊断，或二者均采用终末期诊断），阻碍了发病时序判断；多数研究对象为老年或长病程代谢功能障碍患者，已错过PN与早期CI的发病窗口。未来需在年轻、新诊断糖尿病或MetS人群中开展多模态纵向评估，涵盖症状、体征、电生理、结构、功能等多维度PN与CI指标，以明确MetS进展中PN与早期CI的相对发病时序。同时需厘清PN与CI/痴呆的真实关联：流行病学层面可将PN视为暴露、痴呆视为结局，多数研究已充分校正混杂因素，但仍有部分潜在混杂未被覆盖；另一种可能是长病程MetS导致多器官终末期损伤，PN与痴呆的关联并非特异，视网膜病变、肾病也存在类似关联。研究人员提出PN与CI可能存在特殊关联，核心依据为共享危险因素与病理生理机制，尤其是神经元高能量需求带来的代谢易损性。大样本研究普遍显示PN对CI/痴呆的效应值大于视网膜病变与肾病，但部分小样本研究未验证该差异。若二者源于共享危险因素，PN可能成为CI及脑健康的早期临床生物标志物，此时分析无需过度校正混杂，而需识别中介因素。未来需在多元场景中验证PN与CI的关联结构，明确其是否区别于其他终末期并发症。此外，本综述聚焦PN与CI的共享代谢风险，二者也可能共享遗传风险或通过基因变异存在因果关联，可作为未来研究方向。需明确的是，“袜套-手套-帽”模型并非假设单一神经退行性变连续谱，也不认为PNS神经退行性变直接影响CNS进程，而是提出共享MetS危险因素通过共享病理生理机制损伤神经元，无论其位于PNS或CNS。在此框架下，MetS伴PN（即存在袜套-手套表现）的患者已暴露于损伤神经元的危险因素，发生CI（即帽表现）的风险显著升高。尽管缺乏确证性证据，研究人员推测PN发病早于CI：首先，PN的远端-近端症状学及潜在周围神经损伤源于PNS神经元极高的轴突长宽比，使远端区域对MetS诱导的细胞稳态破坏更为敏感；其次，周围神经与DRG位于血-神经屏障后方，对全身性损伤（如高血糖）的易感性高于受更严密血-脑屏障保护的脑神经元，因此PN会先于CI发生；临床前研究也观察到T2D病程中周围神经线粒体与脂质早期缺陷，随后出现CNS表现，支持PN可能早于CI发生。
MetS诱导PN与CI的互连有何意义？
若PN与CI的关联得到确证，将对研究、治疗开发及临床护理产生重要影响。在研究领域，PNS与CNS临床前模型可支持MetS诱导PN与CI病理生理的并行研究，研究人员呼吁PNS研究者拓展CNS研究，反之亦然。例如团队近期已完成生酮饮食对MetS诱导PN与CI的长期平行临床前研究，此类并行研究既可识别共享的潜在机制，也可发现PNS与CNS微环境差异（如血-脑屏障与血-神经屏障差异、免疫豁免程度差异、胶质细胞支持功能差异）介导的独特通路，最大化同一临床前队列的发现价值，精准定位新的可干预治疗靶点。在治疗开发领域，基于共享危险因素与病理生理机制，针对PN的有效干预措施可能同样适用于MetS相关CI/痴呆，反之亦然。现有临床研究已支持该可行性：运动、饮食干预、减重手术等生活方式干预可同时改善、稳定或预防早期PN与CI。糖尿病诱导CI的新兴研究结果（如胰高血糖素样肽1受体激动剂的疗效）也应同步评估其对PNS的作用——PNS同样表达胰高血糖素样肽1受体，但相关研究严重不足，反之亦然。更系统性的治疗研发可在MetS临床前模型中同步测试候选药物对PN与CI的双重疗效，加速药物开发管线；同时需明确预防PN及管理相关危险因素是否可减轻CI/痴呆风险。在临床护理领域，尽管PN与CI被视为累及PNS或CNS的不同神经亚专科疾病，但MetS诱导的二者关联需得到更多关注。若关联得到进一步验证，将显著影响筛查策略：美国糖尿病协会现行指南推荐65岁以上糖尿病患者初诊及每年常规筛查轻度CI或痴呆，同时推荐T2D诊断时、T1D诊断5年后每年筛查PN。结合PN与CI的关联，研究人员建议修订指南，对所有PN患者（包括<65岁人群）在PN诊断时及此后每年常规筛查CI。青少年PN人群是尤其脆弱的群体，需给予特别关注以最大程度降低未来痴呆风险；反之，老年糖尿病患者确诊轻度CI或痴呆时，若病历无PN诊断记录，应自动启动PN评估。PN与CI的并存还为生物标志物早期检测提供新方向，可联合评估中枢与外周区室的共有标志物（如神经丝轻链），或分别评估区室特异性标志物（如PNS特异的周蛋白）。此外，MetS相关PN与痴呆的互连概念还可拓展至其他场景：如T2D与听力损失的关联已得到证实，而听力损失也是痴呆的早期体征，基于本综述核心前提，MetS人群中预期听力损失与PN存在聚集，尤其是当听力损失的病理生理涉及代谢危险因素相关的血管及/或神经功能障碍时。初步证据显示T2D患者糖尿病性PN可能与听力损失相关，但仍需进一步分析验证。
结论
日益增多的证据显示，PN与CI/痴呆共享重叠的危险因素与病理生理机制，均在糖尿病与MetS患者中发生，反映了PNS与CNS的并行神经退行性变。未来需开展采用敏感、重复PN与早期CI评估的前瞻性纵向研究，以明确二者的相对发病时序。尽管如此，研究人员提议将PN的经典“袜套-手套”模型扩展为涵盖糖尿病与MetS患者CNS神经损伤及CI/痴呆的“袜套-手套-帽”模型。“袜套-手套”作为PN感觉缺失的表型描述简洁易懂，已被多代医学生熟练掌握。新增“帽”的描述旨在提示临床关注糖尿病与MetS的CNS并发症，推动CI与痴呆的早期筛查与诊断。此外，若后续研究持续支持PN与CI/痴呆在糖尿病与MetS人群中的聚集现象，将推动研究范式、临床护理及治疗药物开发的重新布局。
