人类神经前体细胞中单倍体功能不足的分析：对自闭症相关基因早期分子效应的探讨

《Cell Death & Disease》：Analysis of haploinsufficiency in human neural progenitor cells: insights into early molecular effects of autism-related genes

　　

摘要

单倍不足现象指的是在二倍体细胞或生物体中，一个基因的一个功能等位基因不足以维持正常的表型。有多种神经发育障碍受此现象影响，其中许多与自闭症谱系障碍相关。在此，我们旨在识别在两个等位基因中的一个丢失时参与神经分化早期阶段的基因。因此，我们将全基因组的杂合子功能丧失型CRISPR文库导入神经前体细胞中，确定了约250个以单倍不足方式对神经分化至关重要的基因。我们成功识别出了与神经发育障碍相关的剂量敏感通路，并找出了受自闭症相关基因影响的特定分子过程。通过比较纯合子和杂合子突变的分子表型，我们明确了两种突变模型中存在重叠和差异的转录通路，同时还发现某些表型可通过化学方法部分逆转。我们的研究为探索神经发育早期的剂量敏感调控机制提供了全面的框架，并为理解自闭症及其他由基因剂量失衡引发的神经发育障碍的胚胎分子基础带来了新的见解。