综述：内分泌及代谢紊乱作为重度抑郁症疾病进展的潜在驱动因素：机制与治疗启示——一篇综述

《Neurobiology of Disease》：Endocrine and metabolic dysregulation as potential contributors to disease progression in major depressive disorder: Mechanisms and therapeutic implications—A review

　　

重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是全球范围内致残率居首的精神疾病之一，具有显著的异质性、高复发风险及低治疗应答率特征。传统研究模型聚焦于单胺类神经递质失衡、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴功能障碍、脑结构与功能重塑及炎症激活等机制，虽极大推进了对MDD病理生理的理解，但仍无法完全阐释其复杂发病机制，亟需探索新型防治策略的理论基础。越来越多的证据表明，MDD与内分泌及代谢异常存在密切关联。本综述汇总现有证据，阐明内分泌及代谢紊乱可能为部分患者的症状负荷、疾病进展异质性及治疗抵抗提供机制层面的解释。研究人员重点关注五个相互关联的领域：共享遗传与环境易感性、下丘脑-垂体-靶腺轴功能障碍、慢性低度炎症与免疫失衡、胰岛素信号受损及脑能量代谢稳态破坏。进一步探讨潜在的临床转化价值，包括靶向内分泌代谢评估、代谢相关药物干预策略、肠-脑轴调控及生活方式干预。本综述并非单纯罗列相关性发现，而是旨在识别具有预测价值、可干预性及临床意义的特定内分泌代谢紊乱，从而为抑郁症的未来风险评估、病程解读及辅助治疗提供基于证据的审慎框架。

1. 1.
   引言
   重度抑郁症（MDD）是全球主要致残原因之一，影响约3亿人，患病率约为5%。作为一种高度异质性的精神障碍，MDD核心特征包括持续性心境低落、反复自杀意念、睡眠障碍及认知功能损害。现有证据表明，MDD患者自杀风险显著升高，同时合并症负担重、药物治疗挑战大、全因死亡率高，不仅降低患者生活质量，还显著增加医疗需求并产生沉重的社会负担。长期以来，MDD病理生理机制研究主要集中于中枢神经系统（central nervous system, CNS）及神经内分泌系统异常，涵盖单胺类神经递质失衡、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍、脑结构与功能重塑及炎症反应激活等。尽管临床已广泛应用各类抗抑郁药物，仍有相当比例患者存在治疗应答不足、起效延迟及高复发率，且药物不良反应常损害长期治疗依从性。因此，深入解析MDD发病机制可为开发新型防治策略提供理论基础。近年研究证实多种内分泌代谢障碍与MDD存在显著关联：此类障碍不仅提升MDD患病率、增加临床管理复杂度，还会恶化治疗结局及认知症状缓解情况；反之，MDD患者特定内分泌疾病患病率亦显著偏高。这种共病关系并非偶然，提示内分泌代谢紊乱可能不仅是MDD的伴随表现，更是与其密切相关的外周驱动因素。正如Gold所强调，内分泌失调通过抑制神经发生、下调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）表达、损伤突触可塑性及激活中枢炎症反应，在抑郁相关临床异常中发挥主导作用。基于此，深入探究内分泌代谢紊乱在MDD发生发展中的作用，不仅有助于完善对其复杂病理机制的理解，还可为高危人群识别、现有治疗策略优化及代谢通路靶向创新干预研发提供重要的科学依据。本综述整合现有证据，分析内分泌代谢异常加速MDD进展的核心病理生理机制，涵盖共享遗传与环境易感性、下丘脑-垂体-靶腺轴功能障碍、慢性低度炎症与免疫失调、胰岛素信号受损及脑能量代谢稳态破坏五大领域，并进一步讨论靶向内分泌代谢评估、代谢相关药物干预、肠-脑轴调控及生活方式干预等临床转化方向，旨在拓展MDD防治的理论基础并提出创新治疗靶点。
2. 2.
   共享遗传和环境因素
   遗传易感性与环境应激是MDD与内分泌代谢障碍共病的共同驱动因素，二者并非独立作用，而是通过交互影响塑造生物学易感性，进而调控两类疾病的临床进程。一方面，遗传因素为共病提供了重要的生物学基础。全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）显示MDD与多种内分泌代谢障碍存在显著遗传重叠。连锁不平衡评分回归分析表明，代谢失调（如高体重指数）与快感缺失、心境低落、疲乏、食欲改变等抑郁症状及MDD本身呈正向遗传相关（rg=0.117，P<0.001），提示代谢相关常见变异与抑郁表型存在共享遗传基础。一项纳入瑞典超220万人群的全国性同胞研究进一步发现，抑郁症与非自身免疫性内分泌代谢障碍（包括2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征）存在显著家族聚集性，支持二者共享部分遗传易感性；针对自身免疫性甲状腺疾病与MDD的多性状GWAS分析亦识别出112个仅在联合分析中达到显著性阈值的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP），验证了共享遗传因素及特异性遗传架构在共病风险中的作用。另一方面，环境因素尤其是个体特异性的非共享环境因素，在疾病发生发展中同样关键。上述瑞典研究的定量遗传学分析显示，非自身免疫性疾病与抑郁症的共病虽主要由遗传因素解释，但约30%的表型相关仍归因于非共享环境因素；而自身免疫性疾病（尤其是1型糖尿病）与抑郁症的关联则主要由非共享环境因素驱动。从临床及行为视角看，此类非共享环境因素主要包括生命早期逆境、慢性心理应激、社会环境及生活方式因素，其不仅可直接干扰情绪调节与代谢稳态，还可通过慢性应激反应持续激活神经内分泌系统，提升抑郁与代谢异常共病风险。值得注意的是，遗传与环境因素并非独立作用，而是通过基因-环境交互共同塑造疾病风险。环境应激可通过DNA甲基化等表观遗传修饰调控应激相关基因表达，改变机体应激生物学敏感性。例如，仅在携带FK506结合蛋白5（FKBP5）基因rs1360780多态性风险等位基因的抑郁症患者中，童年创伤与FKBP5内含子区低甲基化显著相关；该去甲基化可增强FKBP5表达，进一步损害糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）功能，导致HPA轴持续激活，且与情绪调节关键脑区眶下回灰质体积减少及功能异常、抑郁症状严重程度密切相关。综上，共享遗传架构与非共享环境暴露构建了内分泌代谢异常与抑郁表型相互强化的易感性背景，但此类发现应被解读为共享易感性的证据，而非代谢或内分泌紊乱普遍驱动MDD进展的确证。
3. 3.
   下丘脑-垂体-靶腺轴功能障碍
   下丘脑-垂体-靶腺轴功能障碍是连接内分泌紊乱与MDD相关神经生物学改变的重要机制，其中HPA轴、下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic–pituitary–thyroid, HPT）轴及下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic–pituitary–gonadal, HPG）轴通过复杂的调控交互，共同影响神经可塑性、神经传递及应激反应，参与MDD的发生发展。

3.1 HPA轴过度激活

MDD患者常表现为HPA轴持续激活及GR敏感性下降。地塞米松抑制试验显示，部分MDD患者给予外源性糖皮质激素后皮质醇分泌无法被有效抑制，提示HPA轴负反馈调节受损。该负反馈减弱进一步促进促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）释放及糖皮质激素（glucocorticoid, GC）分泌，形成持续性应激信号状态。CRH信号失调是HPA轴功能障碍影响中枢功能的关键机制：抑郁患者中枢CRH系统可能处于过度激活状态，导致促肾上腺皮质激素释放激素受体1（corticotropin-releasing hormone receptor 1, CRHR1）异常激活。CRHR1通过蛋白激酶A及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路介导应激诱导的HPA轴功能障碍，促进神经炎症，增强N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）活性，诱发钙超载与兴奋性毒性；同时CRH/CRHR1相关通路可干扰自噬过程，导致BDNF降解及p62蓄积，损伤突触可塑性，最终引发神经元功能障碍、认知损害及抑郁样行为。动物研究显示CRHR1拮抗剂可缓解抑郁样行为及海马神经元损伤，但其临床转化价值仍需验证。皮质醇调节异常是HPA轴功能障碍的另一重要表现：生理状态下皮质醇分泌具有昼夜节律，参与代谢调节、免疫功能及应激适应；慢性应激可导致皮质醇水平升高或昼夜节律紊乱，使CNS长期暴露于异常GC信号中，提升神经精神疾病风险。约50%新诊断抑郁症患者存在皮质醇过度分泌，而库欣综合征等高皮质醇血症人群中抑郁症患病率亦超过50%，证实皮质醇升高与抑郁密切相关。长期皮质醇暴露可损伤海马、前额叶皮层等情绪调节脑区，导致树突萎缩、树突棘密度降低、神经发生受抑、BDNF表达下调及谷氨酸稳态失衡，损害突触可塑性及情绪调节能力，与心境低落、快感缺失及认知损害相关；同时异常皮质醇调节可影响5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）可用性，抑制多巴胺（dopamine, DA）及去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）合成释放，并通过GR抵抗增强促炎反应，将应激系统失调与炎症、神经可塑性受损关联。需强调的是，MDD的HPA轴异常具有显著异质性：并非所有患者均存在HPA轴过度激活或皮质醇升高，不同临床表型对应差异化的应激内分泌特征，如 melancholic抑郁更常伴高皮质醇血症及负反馈受损，而atypical抑郁则以HPA轴活性降低或应激反应迟钝为特征。因此，HPA轴功能障碍更应被视为与MDD应激负荷、症状表型及生物学易感性相关的调节机制，而非适用于所有患者的统一病理解释。综上，尽管HPA轴异常是MDD研究中经典的内分泌发现，但其临床解释价值仍有限：现有证据提示其可能通过增强CRH信号、GR敏感性下降、负反馈受损及皮质醇昼夜节律紊乱，在部分患者中贡献于应激敏感性、神经炎症及突触可塑性损伤，但并非所有MDD患者均存在此类异常，亦不能简单等同于“高皮质醇抑郁亚型”。由于多数研究无法确定HPA轴异常是预先存在的易感因素、疾病进程中形成的适应性反应，还是慢性症状、睡眠障碍、药物使用及代谢炎症状态的综合结果，其在MDD临床进程及治疗应答中的独立意义仍不明确。未来研究应避免仅依赖单点皮质醇检测或静态组间比较，需整合昼夜节律评估、动态应激反应、负反馈功能、炎症及代谢标志物与长期临床结局，明确HPA轴异常在特定患者、疾病阶段及生物学背景下真实的解释价值。

3.2 HPT轴功能障碍

HPT轴是参与情绪调节的重要内分泌通路，可通过影响神经传递、神经可塑性、脑能量代谢及炎症反应参与MDD相关症状的发生。流行病学证据显示甲状腺功能减退症患者普遍存在抑郁症状，部分患者可发展为具有临床意义的抑郁症；同时MDD患者甲状腺功能异常的患病率及发病率显著高于普通人群，提示二者存在临床关联，但因果方向尚不明确。促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）是HPT轴的关键调控因子，可与5-HT及DA系统交互作用，生理状态下有助于维持情绪稳定。部分抑郁症患者存在基础促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）分泌昼夜节律异常或对TRH刺激的TSH反应迟钝，提示中枢HPT轴调节受损，支持HPT轴异常参与抑郁的神经内分泌改变，但其诊断、病程预测及治疗指导价值仍需进一步验证。甲状腺激素（thyroid hormone, TH）是HPT轴影响脑功能的重要下游介质：研究表明TH可调控5-HT、NE及DA的合成、释放、代谢及转运体表达；还可通过调控BDNF相关信号促进海马神经元存活、突触可塑性及结构重塑，参与神经发生与髓鞘形成，提示TH信号异常可能通过破坏神经递质稳态及突触可塑性参与MDD相关神经生物学改变。TH与脑能量代谢亦密切相关，其在维持线粒体功能、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）生成及氧化磷酸化中发挥关键作用；而线粒体能量代谢障碍及脑能量失衡是MDD的常见特征，故TH水平异常可能与MDD相关脑能量代谢改变相关。此外，TH参与炎症与氧化应激调节，如三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3）可抑制核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）等炎症通路激活，减少促炎介质表达；TH信号减弱可增加氧化应激，损伤海马突触可塑性及神经元通讯，可能促进抑郁症状持续及病程变异。值得注意的是，即使TH水平处于参考范围内，微小波动仍可能与抑郁严重程度及临床改善相关，但其是否足以指导临床评估或治疗决策仍需验证。HPA轴与HPT轴存在交互调控：HPA轴过度激活导致的皮质醇升高可减少下丘脑室旁核TRH信使RNA（messenger RNA, mRNA）表达，降低TSH分泌，抑制HPT轴功能；皮质醇还可抑制甲状腺素（thyroxine, T4）向T3转化，削弱TH信号，潜在促进抑郁症状发生。非精神疾病患者接受糖皮质激素治疗期间已观察到室旁核TRH表达降低，且在伴反复自杀意念的抑郁症患者中更为显著，提示慢性应激相关的HPA轴异常可能通过抑制HPT轴功能，将应激系统失调与TH信号减弱关联。总体而言，现有证据支持HPT轴功能障碍与抑郁症状的关联，并提示TRH/TSH中枢调节异常、TH介导的单胺神经递质调控、BDNF相关神经可塑性、线粒体能量代谢及炎症反应可能参与其中，但尚不足以确定HPT轴异常对MDD发生发展的独立贡献。未来研究需明确甲状腺相关指标是否与抑郁症状特定维度、认知功能改变、病程或治疗应答存在一致关联，并进一步评估其在MDD评估中的临床相关性。

3.3 HPG轴失调

HPG轴失调可能参与MDD易感性及症状波动，尤其在性别及生命周期相关的临床场景中。MDD女性患病率高于男性，该差异部分与生殖激素波动相关，同时受社会心理、遗传、免疫及应激因素影响。女性产后、绝经及月经周期中卵巢激素的撤退或波动，可能增加生物学易感个体的抑郁症状风险。男性低睾酮水平（尤其衰老或性腺功能减退背景下）则与抑郁症状、动机减退及疲乏相关；但性激素与抑郁的关系并非简单线性，其效应随性别、年龄及生殖阶段存在差异。机制层面，性激素可通过影响神经可塑性、神经传递及应激反应性参与情绪调节。雌二醇（estradiol, E2）是该领域研究最深入的激素：其通过雌激素受体（estrogen receptor, ER）调控海马神经发生、树突棘密度、突触蛋白表达及BDNF/原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B, TrkB）相关信号通路（包括MAPK/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）级联），维持突触可塑性与长时程增强（long-term potentiation, LTP）；还可调控5-HT、DA及谷氨酸系统，促进5-HT合成并影响其再摄取与降解，调节奖赏相关脑区DA合成与释放，通过调控NMDAR功能、谷氨酸转运及星形胶质细胞谷氨酸摄取影响兴奋性突触传递与兴奋性毒性，这些机制可能与情绪不稳、快感缺失、认知症状及应激敏感性相关。除E2外，孕酮及其神经活性代谢产物别孕烯醇酮可通过调控γ-氨基丁酸介导的抑制性神经传递及应激相关环路影响情绪；睾酮则与奖赏加工、动机及应激反应相关，但多数机制证据来自动物实验或基础研究，其在人类MDD中的临床相关性（尤其与病程的关系）仍需验证。HPG轴与HPA轴存在双向调控：HPA轴过度激活可抑制下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲式分泌，导致HPG轴活性降低、黄体生成素、卵泡刺激素及性激素水平下降及激素节律紊乱；而HPG轴相关激素对HPA轴的影响存在差异：雌激素通过ERα信号削弱HPA轴负反馈调节，而ERβ则更倾向于抑制HPA轴反应性；睾酮通常可降低应激诱导的HPA轴激活并增强其负反馈；孕酮则通过其代谢产物别孕烯醇酮增强抑制性神经传递，降低应激相关神经环路兴奋性。相较于激素水平静态异常，激素变化的时间节点、幅度及其与HPA轴功能的交互作用，可能更好地解释部分患者周期性症状加重、发作性起病或复发易感性。因此，围产期、围绝经期、月经周期相关心境恶化及男性性腺功能减退相关抑郁，应被视为HPG轴因素更易发挥作用的高临床相关性场景。未来研究需超越单一激素水平的静态测量，采用整合动态激素变化、应激暴露、神经环路功能及临床病程的纵向评估，明确HPG轴改变对MDD易感性、症状波动及治疗应答差异的实际贡献。

1. 4.
   慢性低度炎症与免疫失衡
   4.1 慢性低度炎症的内分泌代谢起源
   慢性低度炎症是内分泌代谢异常与MDD之间的关键生物学界面，肥胖、胰岛素抵抗及高血糖等代谢状态下，持续性免疫激活可促进外周炎症信号向中枢神经系统传递，进而影响情绪相关神经环路。机制层面，慢性低度炎症被视为代谢功能障碍与免疫失调双向交互驱动的持续性低强度炎症状态。脂肪组织功能障碍及相关代谢紊乱（包括胰岛素抵抗）是其核心驱动因素：脂肪组织兼具免疫与内分泌器官功能，肥胖或代谢综合征状态下，脂肪组织过度堆积导致脂肪细胞肥大、促炎脂肪因子及细胞因子分泌增加、免疫细胞浸润；缺氧、细胞衰老、内质网应激、活性氧（reactive oxygen species, ROS）蓄积及游离脂肪酸-Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）信号进一步放大炎症反应，形成促炎微环境。脂肪组织功能障碍还可破坏胰岛素信号，诱发胰岛素抵抗及高血糖；过量葡萄糖进入多元醇通路，消耗还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH），增加氧化应激及ROS蓄积，并促进晚期糖基化终产物形成，激活晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）/NF-κB信号，进一步增强炎症；高血糖环境下中性粒细胞产生过量中性粒细胞胞外诱捕网，激活NOD样受体家族pyrin结构域 containing 3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3, NLRP3）炎性小体，维持M1巨噬细胞促炎表型并抑制其向抗炎M2表型转化，推动慢性低度炎症进展。HPA轴过度激活是慢性低度炎症维持的另一内分泌机制：生理状态下HPA轴激活及皮质醇升高有助于抑制促炎免疫反应，但慢性应激下长期高皮质醇暴露可导致GR脱敏及糖皮质激素抵抗，削弱其抗炎效应并增强促炎通路；皮质醇还可通过GR调控基因转录，改变细胞因子谱并促进炎症介质释放，后者反过来激活HPA轴（如白细胞介素-1β可将外周炎症信号转化为中枢应激信号），形成恶性循环；此外长期高皮质醇血症可促进内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗及高血糖，若伴昼夜节律紊乱，还可干扰免疫细胞迁移及细胞因子释放时序，加剧炎症。肠道菌群失调通过损伤肠屏障功能及破坏代谢-免疫调节，进一步贡献于慢性低度炎症：肥胖、2型糖尿病等内分泌代谢异常常伴肠道菌群组成及代谢谱改变，影响肠黏膜免疫稳态及屏障完整性。生理状态下肠道菌群通过结构成分及代谢产物维持肠黏膜免疫稳态及屏障功能，其中短链脂肪酸及次级胆汁酸分别参与调节调节性T细胞稳态及视黄酸受体相关孤儿受体γ阳性调节性T细胞，抑制过度炎症反应；但抗生素暴露、高脂饮食及代谢紊乱可诱导菌群失调及代谢谱改变，表现为短链脂肪酸水平降低、胆汁酸代谢异常、肠屏障功能受损及通透性增加，促使脂多糖等细菌成分及其他微生物相关产物更易进入循环，激活TLR4等先天免疫炎症通路，诱导NF-κB及MAPK介导的信号转导及促炎细胞因子产生，推动代谢性内毒素血症及慢性低度全身炎症。

4.2 外周至中枢炎症信号的主要通路

持续性外周炎症可通过神经、体液及细胞信号通路影响中枢神经系统，启动或放大神经炎症反应。神经通路是外周炎症抵达大脑的快捷途径：外周促炎细胞因子及相关炎症介质可激活迷走神经传入纤维受体，将炎症信息转化为神经信号传递至延髓孤束核，再通过谷氨酸能通路中继至中枢脑干核团，驱动中枢炎症级联反应。体液通路是另一重要途径：作为外周循环与中枢神经系统的关键界面，血-脑屏障（blood–brain barrier, BBB）可在外周炎症作用下，通过损伤脑微血管内皮细胞、破坏紧密连接、胶质细胞激活及氧化应激增强发生通透性增加，促进炎症介质入脑；即使无明显BBB结构破坏，外周炎症仍可通过作用于表面受体、诱导内皮分泌反应及重塑转运功能向脑侧传递信号。此外，脉络丛释放的细胞外囊泡及缺乏典型BBB保护的脑室周围器也参与外周-中枢炎症信号传递，放大中枢炎症反应。除神经及体液通路外，细胞通路是外周炎症驱动神经炎症的重要机制：生理状态下BBB限制外周免疫细胞入脑，但持续性外周炎症下，脑内皮细胞黏附分子上调联合BBB功能障碍，促进活化的T细胞、单核细胞及巨噬细胞向脑内迁移；迁移过程中免疫细胞释放ROS及基质金属蛋白酶等介质，进一步增加BBB通透性；入脑后此类细胞及其分泌的细胞因子、趋化因子可驱动小胶质细胞向促炎表型转化，与驻留免疫细胞共同释放神经毒性介质，持续放大神经炎症并形成恶性循环。

4.3 神经炎症促进MDD的核心机制

以胶质细胞激活及促炎细胞因子释放为特征的神经炎症，已被证实参与抑郁症病理生理过程；初步临床数据显示，抑制促炎细胞因子或其信号通路可改善自身免疫炎症性疾病合并抑郁患者的心境，并增强常规抗抑郁治疗应答。神经炎症可破坏单胺类神经递质稳态及奖赏加工：促炎细胞因子激活吲哚胺2,3-双加氧酶，使色氨酸代谢向犬尿氨酸通路偏移，减少5-HT前体并生成犬尿喹啉酸，进一步抑制DA、5-HT及谷氨酸释放；炎症介质还可上调转运体活性，促进5-HT、DA及NE再摄取，降低信号传递效率；小胶质细胞激活可通过NF-κB等通路诱导突触功能障碍，加剧HPA轴异常，干扰5-HT及DA系统；在伏隔核等奖赏相关脑区，神经炎症可破坏DA及谷氨酸传递，削弱腹侧被盖区-伏隔核通路DA信号，降低腹侧纹状体及相关奖赏网络激活及功能连接，最终损伤奖赏加工，导致快感缺失及动机减退。神经炎症可破坏谷氨酸稳态并诱导兴奋性毒性：生理状态下星形胶质细胞通过摄取回收谷氨酸及γ-氨基丁酸维持突触稳态，但持续炎症驱动星形胶质细胞向反应性表型转化，损害神经递质清除能力并干扰突触传递；炎症微环境不仅促进星形胶质细胞产生释放谷氨酸，还诱导活化的小胶质细胞释放谷氨酸，并抑制星形胶质细胞兴奋性氨基酸转运体合成；同时促炎细胞因子及自由基可下调胶质谷氨酸转运体表达，进一步削弱谷氨酸摄取能力；此外炎症激活犬尿氨酸通路并上调喹啉酸，导致NMDAR过度激活及兴奋性毒性，最终引发突触丢失、神经环路功能障碍及相关行为异常。神经炎症可通过抑制神经营养支持及损伤神经可塑性贡献于心境障碍：促炎信号升高可降低可塑性相关脑区的BDNF及其他神经营养因子水平；炎症条件下大鼠海马BDNF mRNA表达下降，伴焦虑抑郁样行为；机制上，神经炎症可下调海马兴奋性神经元中十-十一易位酶表达，减少BDNF基因启动子羟甲基化，从而抑制BDNF转录；炎症相关代谢产物（如喹啉酸及谷氨酸）作为NMDAR激动剂，可能通过过度激活受体抑制雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信号，减少BDNF生成及突触相关蛋白翻译，损伤神经发生及突触可塑性，该过程与抑郁症状密切相关；神经炎症还可通过调控基底外侧杏仁核神经元可塑性诱导焦虑抑郁样行为。神经炎症与氧化应激的交互作用在MDD病程迁延中发挥关键作用：活化的小胶质细胞释放细胞因子、趋化因子、ROS及活性氮，损伤神经元及突触功能；还可上调NADPH氧化酶及诱导型一氧化氮合酶，增加超氧阴离子、一氧化氮及过氧亚硝酸盐生成，造成脂质、蛋白质及核酸的氧化/硝化损伤；炎症诱导的犬尿氨酸通路代谢偏移导致3-羟基犬尿氨酸及喹啉酸等神经毒性产物蓄积，前者增加氧化负荷，后者通过过度激活NMDAR诱导钙超载及线粒体功能障碍；值得注意的是，线粒体ROS及氧化损伤后释放的损伤相关分子模式可作为内源性危险信号，进一步激活NLRP3炎性小体，放大固有免疫应答；氧化应激还可抑制核因子红细胞2相关因子2抗氧化通路，抑制PI3K/Akt信号，下调BDNF/TrkB表达，损害LTP、神经元存活及突触可塑性。综上，内分泌代谢异常可通过肥胖、高血糖、胰岛素抵抗、HPA轴过度激活及肠道菌群失调等因素诱导持续性慢性低度炎症；外周炎症进一步通过神经、体液及细胞通路影响中枢神经系统，触发神经炎症反应；在此基础上，5-HT、DA及谷氨酸等神经递质稳态被破坏，BDNF表达、突触可塑性及神经发生受抑，氧化应激、线粒体损伤及BBB功能障碍相继发生，共同加剧MDD症状、延长病程并导致治疗应答不佳。临床中，炎症相关抑郁患者更易出现快感缺失、疲乏、嗜睡及认知衰退等严重症状，且高炎症水平与部分患者的抗抑郁治疗应答不良相关。但MDD异质性极高，炎症机制无法解释所有患者的发病；未来需开展大规模纵向研究及分层干预研究，明确炎症在MDD发生发展及临床病程中的作用，为炎症相关亚型识别及靶向干预提供依据。

1. 5.
   胰岛素信号受损与脑能量稳态破坏
   新近证据显示抑郁与代谢失调（尤其胰岛素抵抗）密切相关，前瞻性队列研究表明胰岛素抵抗与抑郁风险升高相关。胰岛素信号对维持脑内神经元葡萄糖代谢、线粒体生物能量学、突触可塑性及神经元存活至关重要，进而影响情绪调节、认知及神经可塑性等核心脑功能。动物研究显示胰岛素抵抗可增加抑郁样行为风险，并诱导神经炎症、线粒体功能障碍及神经发生减少。胰岛素受体广泛分布于全脑，包括嗅球、海马、中脑、下丘脑及皮层区域，亦富集于伏隔核、腹侧被盖区、杏仁核及中缝核等情绪调节及奖赏环路相关区域。生理状态下，脑胰岛素受体激活主要通过两条核心通路发挥作用：胰岛素受体底物（insulin receptor substrate, IRS）-PI3K-Akt通路及MAPK/ERK通路，前者密切参与葡萄糖转运体调控、突触可塑性及神经元存活/凋亡，后者则在基因表达、神经元分化及长时程突触修饰中起核心作用。肥胖、高脂饮食及2型糖尿病等胰岛素抵抗代谢状态下，可发生脑胰岛素抵抗（brain insulin resistance, BIR），其特征为胰岛素受体底物-1（IRS-1）抑制性丝氨酸磷酸化、PI3K-Akt通路激活减弱、氧化应激及神经炎症增强。生理状态下胰岛素通过激活PI3K/Akt通路支持突触可塑性及LTP；而BIR可抑制PI3K/Akt/mTOR信号，减少突触蛋白合成，促进糖原合成酶激酶-3β过度激活，损害神经元生长、突触形成及功能维持；还可损伤NMDAR功能，减少钙内流，抑制LTP形成，改变树突棘形态及密度，导致突触连接及网络稳定性下降，研究显示海马特异性BIR可诱导基底树突萎缩，伴绝望样及焦虑样行为；胰岛素抵抗状态下，海马神经元中磷酸化Akt/cAMP响应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein, CREB）、BDNF等下游分子表达下调，可能是BIR损伤神经精神功能的重要机制。中枢胰岛素信号受损可进一步破坏脑能量代谢：脑重量仅占体重约2%，却消耗机体约20%的葡萄糖，神经元活动、神经递质循环及突触重塑均依赖稳定持续的能源供应；生理状态下胰岛素促进脑内葡萄糖摄取、糖酵解及氧化磷酸化，而胰岛素信号受损时，PI3K-Akt信号减弱导致神经元葡萄糖利用降低，引发局部脑葡萄糖代谢低下，还可损伤线粒体功能，导致ATP生成减少及氧化应激增强。BIR可诱导神经递质异常并影响奖赏通路：胰岛素本身调控DA及5-HT的合成与释放，BIR状态下可出现神经递质释放异常，尤其谷氨酸及DA释放减少，损害神经传递；通过破坏中枢奖赏环路（如中脑DA神经元）的胰岛素信号，胰岛素抵抗可损伤DA合成及受体功能，导致腹侧纹状体多巴胺D2/D3受体可用性降低，削弱奖赏敏感性及努力意愿，最终表现为快感缺失及动机减退，这是代谢障碍与抑郁关联的核心机制。BIR可促进HPA轴失调：研究显示下丘脑弓状核胰岛素受体下调可减弱应激下的血管加压素反应，提示中枢胰岛素信号异常破坏HPA轴正常应激反应性；机制上，BIR可能损害海马及前额叶皮层对HPA轴的正常抑制性控制，导致皮质醇持续升高，进一步加剧糖异生、脂解、炎症、肥胖及胰岛素抵抗，并与认知衰退相关；同时HPA轴失调可与杏仁核及奖赏系统交互，形成代谢-应激-奖赏多系统恶性循环，进一步促进认知及心境障碍；此外外周胰岛素可升高CRH/促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）及GC水平，而鼻内胰岛素可降低应激诱导的HPA轴反应，提示BIR而非胰岛素升高本身是HPA轴损伤的有害因素。BIR可进一步放大神经炎症反应：肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子可激活IκB激酶β、c-Jun N末端激酶及蛋白激酶R等应激激酶，促进IRS-1抑制性丝氨酸磷酸化，削弱PI3K/Akt胰岛素信号，加剧BIR；同时BIR可驱动小胶质细胞向促炎表型转化，释放TNF-α、IL-1β及ROS，诱导并放大神经炎症；还可损伤星形胶质细胞代谢，减少谷氨酸摄取，触发异常炎症激活，进一步诱导兴奋性毒性；BIR还与线粒体功能障碍相关，导致ATP生成减少、氧化应激及突触损伤，共同损害突触可塑性及认知功能，与焦虑抑郁样行为及神经退行性改变相关。尽管动物模型及临床前研究为BIR参与MDD提供了充分的机制证据，当前临床证据仍存在重要局限：核心挑战是缺乏标准化、可操作的BIR诊断标准，多数研究通过稳态模型评估胰岛素抵抗（homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）及高胰岛素-正葡萄糖钳夹等外周指标间接估算脑胰岛素敏感性，但此类指标与脑内胰岛素信号活性的关联尚不明确；部分研究结合鼻内胰岛素与功能磁共振成像或脑电图评估脑胰岛素反应性，但方法学差异大、缺乏标准化阈值及可比性生物标志物，难以跨研究直接比较；因果方向及混杂因素影响亦不明确，横断面研究虽发现MDD患者外周胰岛素抵抗与抑郁严重程度、认知损害及快感缺失相关，但无法确定胰岛素抵抗是抑郁的诱因，还是抑郁相关行为（如体力活动减少、饮食模式改变及药物使用）导致代谢异常；此外肥胖、慢性炎症、HPA轴功能障碍与胰岛素抵抗常共存，难以明确脑胰岛素信号受损的独立贡献；临床试验结果也不一致，观察到的效应普遍有限，若BIR是MDD的主要驱动因素，改善胰岛素敏感性的干预应能减轻抑郁症状，但二甲双胍、噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂的辅助抗抑郁效应差异较大，获益可能主要局限于基线存在胰岛素抵抗、肥胖或糖尿病的患者；另一挑战是脑胰岛素信号的复杂性，其效应并非简单的“越多越好”：某些脑区PI3K/Akt通路过度激活可诱导异常突触修剪，而慢性高胰岛素血症本身可导致受体内化及脱敏，动物研究中脑室内给予高剂量胰岛素可诱导抑郁样行为，提示存在U型剂量-效应关系，这为单纯增强脑胰岛素信号的临床转化带来挑战。未来需开发更直接评估人脑胰岛素敏感性的影像或分子生物标志物，开展基于代谢表型分层的纵向队列研究及随机对照试验，明确胰岛素信号调控的剂量依赖性、脑区特异性及人群特异性效应。
2. 6.
   临床启示：从机制到治疗策略
   综上，内分泌代谢紊乱可能在特定可识别的MDD亚群中贡献于疾病发生发展，但现有证据在不同内分泌代谢机制及干预策略间差异较大，筛查常见且可治疗的内分泌代谢异常，较将多数代谢相关药物用于抗抑郁干预更具可操作性。以下策略应被视为基于证据的辅助手段，而非替代既定的药物治疗、心理治疗、自杀风险管理及标准精神科护理。

6.1 内分泌代谢筛查

内分泌代谢筛查可作为MDD评估及长期管理的重要辅助手段，尤其适用于存在提示内分泌或代谢功能障碍的症状、共病或治疗应答不佳的患者。在部分MDD患者中，疾病可能涉及系统性神经内分泌、免疫及代谢失调，临床可将内分泌代谢评估纳入常规精神科诊疗，定期内分泌筛查有助于内分泌相关亚型的精准增效。临床指征明确时，靶向评估可包括皮质醇、甲状腺功能、性激素、空腹胰岛素、HOMA-IR、血脂谱及可用的靶向神经肽。一项针对超重或肥胖首发未治疗MDD患者的研究显示，TSH升高、T3不足等甲状腺激素异常与抑郁严重程度、焦虑症状、精神病性症状及血压异常相关，女性TSH升高还可能增加自杀风险，临床应对抑郁患者开展常规甲状腺功能筛查，尤其当症状加重或治疗应答不佳时；证据显示T3补充可增强抗抑郁疗效，提示其在心境障碍中的潜在治疗价值。队列研究直接将胰岛素抵抗列为抑郁的可修饰风险因素，强调早期筛查管理胰岛素抵抗对降低抑郁负担的重要性，尤其在高危亚群（年轻、血糖正常但已存在肥胖或脂肪量增加倾向者）中。此外MDD常伴晨皮质醇升高、性激素异常及血脂紊乱，可能与年龄相关，故需评估晨皮质醇、性激素及血脂，必要时加测炎症标志物，以识别可逆转的生物学驱动因素并实现风险分层。

6.2 药物干预

靶向代谢或炎症异常的药物策略对特定MDD患者可能具有辅助价值，尤其当存在明确代谢指征或炎症特征时。二甲双胍是广泛应用的胰岛素增敏剂，可能对合并代谢功能障碍的抑郁患者具有抗抑郁相关效应：除改善外周胰岛素敏感性外，临床前研究显示其可通过减少氧化应激与神经炎症、增强能量代谢、促进海马神经发生及恢复胰岛素相关信号通路发挥神经保护作用；在饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，二甲双胍升高海马pAkt/Akt比值，激活AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK），逆转小胶质细胞激活，恢复自噬流及线粒体更新，并在体外降低促炎反应；其他研究报道二甲双胍可增加突触蛋白及BDNF表达，调控肠道菌群源性肌苷，纠正异常谷氨酸能传递，改善动物模型的抑郁焦虑样行为。但现有机制证据多为临床前研究，其对MDD的直接抗抑郁疗效尚未确证，观察到的临床获益可能更多见于胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病或代谢性炎症患者。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RA）通过调控中枢胰岛素信号、神经炎症、神经元存活及突触可塑性，显示出抗抑郁潜力：临床前研究显示GLP-1 RA可穿过BBB，激活中枢GLP-1受体，减少小胶质细胞激活及促炎细胞因子释放，促进海马神经发生、BDNF表达及情绪相关神经递质调节，为其改善认知、快感缺失及抑郁症状的潜在获益提供生物学合理性；口服司美格鲁肽虽未显著改善MDD患者执行功能的主要终点，但显著提升了整体认知复合评分，并伴随有临床意义的体重减轻及社会功能改善；但部分研究报道GLP-1 RA使用与抑郁症状或心境相关不良事件存在潜在关联，可能与过度食欲抑制、胃肠不适、能量摄入减少、快速体重减轻或易感个体奖赏敏感性减弱相关。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR）激动剂可能通过改善胰岛素敏感性、减少炎症与氧化应激、增强线粒体功能及支持海马突触可塑性发挥抗抑郁潜力：吡格列酮可部分穿过BBB，据报道可改善抑郁症状、认知及快感缺失，可能通过调控PI3K/Akt/GSK-3β信号、抑制促炎细胞因子释放及改善线粒体功能实现；动物研究中罗格列酮可调控脑葡萄糖代谢及AMPK/mTOR信号通路，有助于减轻抑郁症状；此外泛PPAR激动剂西格列他钠可通过激活海马PPARα及BDNF，逆转慢性应激诱导的小鼠抑郁样症状。但当前证据仍以机制驱动为主，部分为临床前研究，临床获益可能更多见于代谢功能障碍或炎症特征患者，而非无选择的MDD人群；且不同PPAR激动剂的受体选择性、代谢效应、BBB通透性及安全性特征存在差异，不宜将某一药物的发现推广至整个类别。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i）在临床前及临床研究中显示出潜在神经保护及抗抑郁相关效应：机制上其可减少神经炎症、氧化应激及神经元凋亡，上调BDNF，支持突触可塑性并改善脑能量代谢；临床证据提示SGLT2i可能与抑郁症状风险或严重程度降低相关，尤其见于2型糖尿病或合并代谢障碍的MDD患者，部分研究还报道其与SSRIs联用的潜在获益及自杀风险降低的可能；但此类发现需谨慎解读，因多数证据来自回顾性队列、二次分析或小样本临床研究，心境获益可能部分源于血糖控制、体重、心血管状态或全身炎症的改善，而非直接的抗抑郁效应；此外部分研究提示SGLT2i可能导致睡眠障碍、焦虑等不良效应，故其不应被视为常规抗抑郁治疗，而应作为合并明确代谢指征（如2型糖尿病、肥胖相关代谢功能障碍或心力衰竭）的MDD患者的潜在辅助选择。鼻内胰岛素（intranasal insulin, INI）通过绕过BBB增加脑内胰岛素可用性，为靶向中枢胰岛素信号受损提供了机制上极具吸引力的策略：临床前研究显示INI可增强PI3K/Akt信号，增加突触蛋白表达并减少神经炎症；临床研究中8周INI治疗改善了记忆并减轻焦虑症状，单次给药可有效降低应激诱导的HPA轴反应性，减少ACTH及GC水平，改善记忆与心境，为精准中枢干预提供了新思路；但最佳剂量、疗程、长期安全性及最适目标人群仍不明确，高剂量或长期INI暴露可能诱导或加重BIR的风险进一步凸显了应用的审慎性，故INI目前应被视为实验性或高度选择性的辅助策略，尤其适用于存在胰岛素抵抗或脑能量代谢功能障碍证据的患者，而非常规抗抑郁干预。抗炎药物也可能具有辅助治疗的潜力，尤其适用于伴炎症标志物升高的抑郁患者：机制上其可能通过调控神经可塑性相关基因、神经递质系统、糖皮质激素受体信号及炎症通路影响抑郁症状；荟萃分析及临床证据显示非甾体抗炎药、ω-3脂肪酸、他汀类药物及米诺环素作为辅助治疗可降低抑郁症状，改善应答或缓解率，尤其适用于基线炎症水平升高的患者；但不应将此证据解读为支持在无选择的MDD人群中广泛应用抗炎治疗，“抗炎治疗”涵盖的药物机制、安全性特征及临床适应证差异巨大，且治疗效果可能依赖于基线炎症状态、合并代谢或自身免疫疾病、联用抗抑郁药种类及试验设计；此外不同药物潜在的胃肠道、肾脏、心血管、出血、代谢或抗菌药物耐药风险限制了其无差别使用，故抗炎增效应被视为前景