GeNED.ar队列：阿根廷混合人群衰老研究的神经影像资源

《Neuroimaging Clinics of North America》：GeNED.ar cohort: Neuroimaging Resource for Aging Studies in an Admixed Population from Argentina

　　

拉丁美洲人口正在经历快速的人口结构转型，其特点是出生率和死亡率下降以及预期寿命延长。这种人口变化与慢性非传染性疾病（NCDs）患病率上升相关，包括糖尿病、高血压和神经退行性疾病。特别是，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）和其他痴呆症在低收入和中等收入国家（LMICs）迅速增加，近期预测表明，到2050年全球痴呆症患者数量将增加两倍，且存在显著的地理异质性。在此背景下，基于本地的研究至关重要，因为非传染性疾病受到遗传和环境风险因素的影响，这些因素在不同国家之间以及国家内部存在差异，尤其是在拉丁美洲等社会经济不平等显著的地区。尽管疾病负担日益加重，但目前为基于多模态数据（包括神经影像、遗传和分子生物标志物）的诊断框架提供依据的痴呆症研究大多在北美和欧洲队列中进行，拉丁美洲人群的代表性有限。

神经影像技术在临床实践中对痴呆症鉴别诊断的贡献已得到公认。在现有技术中，结构磁共振成像（MRI）因其相对较低的成本和更广泛的可用性，在低收入和中等收入国家应用最为广泛。结构MRI通常用于识别灰质萎缩模式，并评估白质高信号和其他脑血管病变的存在及程度。这些特征随后通过多种方法进行评估，从视觉评估到自动化算法，这些算法可通过感兴趣区域分析或基于体素的形态测量学实现详细量化。最近，基于定量MRI的生物标志物作为早期检测和表征不同类型痴呆症的非侵入性工具受到关注。在此框架内，脑年龄差（Brain Age Gap, BAG）——定义为预测脑年龄与实际年龄之间的差异——已被提出作为认知衰退和痴呆症的稳健神经影像衍生标志物。然而，此类生物标志物的开发和验证需要广泛的参考样本，因为其性能不仅取决于技术因素（如图像采集和处理方法），还取决于可能因人群而异的生物学和临床变量。因此，拉丁美洲缺乏特征明确的神经影像队列，对影像生物标志物的使用构成了重大挑战，并凸显了对反映该地区遗传、社会和环境异质性的数据集的需求。

为了扩展来自遗传混合的南美人群，特别是社会经济弱势人群的参考样本，研究人员建立了GeNED.ar（阿根廷衰老与痴呆症的遗传学与神经影像学）队列。参与者从布宜诺斯艾利斯都会区招募，包括来自社区的健康志愿者和在Hospital El Cruce记忆门诊就诊的患者，该门诊为社会弱势老年人提供医疗服务。该研究收集多模态数据以研究脑衰老和痴呆症，包括神经影像、遗传信息和基于血液的生物标志物。本文描述了GeNED.ar数据集的人口学特征、全球血统和健康相关变量，总结了健康参与者和记忆门诊患者诊断组之间生物学和神经影像数据的可用性。最后，研究人员从T1加权MRI扫描估计了BAG，以比较健康参与者和覆盖从认知未受损到诊断为AD患者的连续谱的患者，从而评估其作为该人群潜在生物标志物的效用。

### **GeNED.ar队列：阿根廷混合人群衰老与痴呆研究的神经影像资源解读**

#### **一、 研究背景与意义**

全球人口，特别是拉丁美洲地区，正经历着快速的人口结构转型，表现为出生率、死亡率下降和预期寿命延长。这一转变伴随着慢性非传染性疾病（NCDs）患病率的上升，其中神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默病（AD）和其他痴呆症，在低收入和中等收入国家（LMICs）的增长尤为迅速。预测显示，到2050年全球痴呆症患者数量将增加两倍，且存在显著的地理异质性。

目前，基于多模态数据（包括神经影像、遗传和分子生物标志物）的痴呆症诊断与研究框架，主要建立在以北美和欧洲人群为主的队列基础上。然而，非传染性疾病受到遗传和环境风险因素的显著影响，这些因素在不同地域和人群间差异巨大。拉丁美洲地区社会经济不平等显著，人口遗传背景高度混合，这导致该地区人群的疾病风险特征、病理进程及生物标志物表现可能与高收入国家人群不同。因此，在当地开展研究，建立反映本地区人群遗传、社会和环境异质性的数据集，对于开发适用于本地的精准诊断工具和干预策略至关重要。

神经影像是痴呆症研究和临床诊断的核心工具。其中，结构磁共振成像（sMRI）因其相对较低的成本和广泛可用性，在LMICs具有重要应用价值。近年来，基于MRI的定量生物标志物，如**脑年龄差**，作为一种非侵入性工具，在认知衰退和痴呆症的早期检测与表征中展现出潜力。**脑年龄差**定义为通过MRI特征预测的脑年龄与实际年龄的差值，其增大被认为是脑健康偏离正常衰老轨迹的标志。然而，此类生物标志物的开发和验证高度依赖于大规模的、特征明确的参考样本，因为其性能不仅受图像采集和处理技术影响，更与人群特异的生物学和临床变量密切相关。

遗憾的是，拉丁美洲地区缺乏特征明确的神经影像队列，这严重制约了神经影像生物标志物在该地区的应用、验证和推广。为填补这一空白，并为该地区脑衰老和痴呆症研究提供关键基础设施，研究人员在阿根廷布宜诺斯艾利斯都会区建立了**GeNED.ar**队列。该队列旨在整合神经影像、遗传学、人口学及健康风险因素等多模态数据，为研究混合人群的脑衰老、认知障碍及痴呆症提供一个宝贵的区域性资源。本研究作为该队列的首次全面描述，其成果发表于《Neuroimaging Clinics of North America》期刊，不仅介绍了队列的构成和特征，还初步验证了**脑年龄差**作为生物标志物在该混合人群中的适用性。

#### **二、 研究方法概述**

本研究是一项横断面队列描述性研究，核心是建立并初步分析**GeNED.ar**队列。

**1. 参与者招募与分组：**
参与者通过两种策略招募：一是从布宜诺斯艾利斯都会区普通社区招募健康成年人（HP）；二是从服务于社会弱势老年人的公立医院——El Cruce医院的记忆门诊（HEC）招募患者。最终纳入分析的样本共367人，根据认知状态分为五组：170名60岁以下的健康参与者（HP<60），65名60岁及以上的健康参与者（HP≥60），65名记忆门诊中认知未受损者（CU），37名轻度认知障碍患者（MCI），以及24名阿尔茨海默病或混合性痴呆患者（AD）。另有6名血管性痴呆（VD）患者因样本量过小未纳入主要统计分析。所有参与者均签署知情同意书，研究方案经伦理委员会批准。

**2. 数据采集与核心变量：**
* **人口学与临床数据：** 通过结构化问卷收集年龄、性别、教育年限（按国际教育标准分类）、医疗史（高血压、血脂异常、糖尿病）和生活方式（吸烟）等信息。计算身体质量指数（BMI）。
* **遗传数据：** 对204份血液样本进行DNA提取和基因分型。使用**载脂蛋白E**基因分型检测**APOE-ε4**等位基因。通过全基因组SNP芯片进行基因分型，并使用356个祖先信息标记物估计全球血统成分，主要参考欧洲（EUR）、非洲（AFR）和美洲原住民（NAM）人群。
* **神经影像数据：** 在3T Philips Achieva扫描仪上采集多模态MRI数据，包括高分辨率T1加权结构像、扩散加权成像、静息态功能MRI和FLAIR序列。所有影像数据均经过经验丰富的神经放射科医生进行视觉质量控制。
* **脑年龄估计：** 本研究的关键分析是使用**brainageR**软件包（基于高斯过程回归模型）从原始T1加权图像中估计每个参与者的预测脑年龄。该模型在包含18-92岁健康个体的多数据库样本上训练。计算**脑年龄差**，并进行了与年龄相关的系统偏差校正。通过排除运动伪影明显的扫描和异常值，最终用于分析的样本进行了质量控制。

**3. 统计分析：**
比较各组间的人口学、临床和遗传特征。使用线性回归模型（调整性别和招募来源）分析各组间**脑年龄差**的差异，并评估社会人口学、临床和遗传因素与**脑年龄差**的关联。

#### **三、 研究结果**

**3.1 样本特征与风险因素分布**
队列中女性占主导（约70%），各组间性别分布无显著差异。教育水平在各组间存在显著差异：HP<60组受教育程度最高（平均14.9年，78.5%为高教育水平），而记忆门诊各组（CU、MCI、AD）受教育程度显著较低（平均5.8-8.2年，低教育水平者占比62.2%-87.5%），反映了招募人群的社会经济差异。健康相关风险因素（糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖）的患病率在HP<60组最低，在HP≥60组及记忆门诊各组中显著升高，且各组间分布模式相似，表明这些因素在老年人群中普遍存在，与认知状态关联不特异。吸烟率在健康参与者中略高。

**3.2 遗传血统构成**
对191名参与者的遗传分析显示，该队列人群主要为欧洲和美洲原住民血统的混合。平均血统构成比例为：欧洲65%，美洲原住民28.3%，非洲6.7%。值得注意的是，血统分布在不同组间存在差异：记忆门诊各组（尤其是CU和AD组）的美洲原住民血统比例显著高于社区招募的健康参与者组（无论年龄）。这提示招募来源、年龄、教育及健康状况可能与特定的遗传背景相关联。

**3.3 脑年龄差分析**
脑年龄预测模型在最终样本中表现良好（平均绝对误差MAE=4.99岁，R²=0.90）。在调整了性别和招募来源后，**脑年龄差**在临床连续谱上呈现梯度变化：与认知未受损的CU组相比，AD组表现出显著增大的**脑年龄差**（β=4.04， p=0.011），意味着其大脑结构看起来比实际年龄老约4岁；MCI组的**脑年龄差**介于CU和AD之间，呈边缘性显著增加趋势（β=2.68， p=0.053）。健康参与者（HP≥60和HP<60）与CU组之间的**脑年龄差**无显著差异。男性表现出比女性更高的预测脑年龄趋势，但未达到统计学显著性（β=1.37， p=0.058）。此外，分析发现招募来源本身对**脑年龄差**有显著影响（β=6.58， p=0.034）。在调整了组别、性别和招募类型后，未发现教育水平、**APOE-ε4**携带状态、美洲原住民血统比例等社会人口学、临床或遗传因素与**脑年龄差**存在显著关联。

#### **四、 讨论与结论**

本研究成功建立并初步描述了**GeNED.ar**队列，这是一个涵盖广泛年龄范围和认知连续谱、整合多模态数据的区域性神经影像资源。队列数据揭示了阿根廷布宜诺斯艾利斯都会区混合人群在人口学、社会经济、健康风险因素及遗传血统方面的异质性，特别是在教育水平和美洲原住民血统比例上，社区健康参与者与记忆门诊患者之间存在显著差异。这凸显了在拉丁美洲进行神经影像研究时，必须考虑并记录样本的招募背景和人群异质性。

核心发现是，基于T1加权MRI的**脑年龄差**在该队列中能够有效区分沿着认知衰退连续谱的不同临床组别，从认知未受损到轻度认知障碍再到阿尔茨海默病，**脑年龄差**逐步增大。这支持了**脑年龄差**作为该混合人群潜在神经退行性生物标志物的效用，与在其他人群中的研究发现一致。然而，研究也揭示了一个重要且意想不到的发现：**招募来源**（社区 vs. 记忆门诊）本身对**脑年龄差**估计有独立影响，即使在使用相同设备、协议并控制诊断和性别后依然存在。这表明，除了疾病状态，与抽样设计相关的人群异质性（可能包括未测量的社会、环境或生物学因素）也可能影响脑结构衰老的测量。这一发现警示，在跨研究或跨人群比较脑年龄估计值时，需谨慎定义参考组并考虑抽样偏差。

此外，在该样本中，**APOE-ε4**等位基因和美洲原住民血统比例均未显示与**脑年龄差**显著相关。前者与一些研究发现一致，后者则与关于美洲原住民血统可能对AD有遗传保护作用的报道形成对比，提示遗传保护作用可能不直接通过宏观脑结构衰老的加速来体现，这值得未来深入研究。

**结论**：GeNED.ar队列为拉丁美洲的神经影像研究提供了宝贵的区域性资源。初步分析表明，脑年龄差是认知衰退连续谱中一个有前景的生物标志物。然而，研究结果也强调了在高度混合且社会经济多元的人群中，解释神经影像衍生指标时必须考虑招募策略和人群异质性的潜在影响。该队列的持续发展和纵向随访将有助于进一步探索脑衰老、遗传风险、可改变风险因素与痴呆症发病之间的复杂关系。