《The Journal of Physiology》：Brain sparing in fetal growth restriction: The double-edged sword of fetal hypoxaemia
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妊娠期胎儿低氧血症并不罕见，源于慢性胎盘功能不全或急性应激源。在胎盘功能不全和慢性胎儿缺氧的情况下，胎儿生长减少，导致胎儿生长受限（FGR）。胎儿低氧血症启动一种立即的适应性策略，以保护脑部氧气输送——即脑保护反应。不对称性FGR，其中头部尺寸相对大于身体尺寸
妊娠期胎儿低氧血症并不罕见，源于慢性胎盘功能不全或急性应激源。在胎盘功能不全和慢性胎儿缺氧的情况下，胎儿生长减少，导致胎儿生长受限（FGR）。胎儿低氧血症启动一种立即的适应性策略，以保护脑部氧气输送——即脑保护反应。不对称性FGR，其中头部尺寸相对大于身体尺寸，是长期脑保护反应的证据。脑保护反应的急性生理学在临床前研究中已明确，涉及外周血管收缩和脑血管阻力降低以促进脑血管舒张。然而，在持续低氧血症期间维持胎儿脑保护的机制仍不完全清楚。此外，尽管脑保护历来被解释为保护性，这一概念正受到挑战，其存在与死亡或新生儿发病率和神经病理学风险增加相关。这一矛盾反映了脑保护并非静态，而是随胎儿低氧血症的严重程度演变；临床证据指向一种从前到后的脑血管舒张模式，最初优先考虑皮质灌注以支持高级功能，而长期或严重低氧血症则驱动转向脑干保存和生存。因此，脑保护反应由胎儿低氧血症启动，是胎儿窘迫的独特指标，但从代偿性反应进展为适应不良性反应。严重FGR中持续脑保护的机制、多系统生理学和个体发生尚未明确，但推进这一知识为诊断和管理FGR以及干预预防不良后果提供了新机会。
**Introduction**
胎儿在相对低氧环境中发育（约瑟夫·巴克罗夫特爵士提出“子宫内珠穆朗玛峰”这一说法），但这是生理正常的，氧气输送满足胎儿代谢需求和生长。当胎盘功能不全导致胎儿动脉血氧浓度降低（低氧血症）时，胎儿窘迫出现。胎盘功能不全是胎儿生长受限（FGR）的主要原因，脐带血显示低氧血症和底物可用性降低，导致代谢率代偿性下降，限制体细胞生长。胎儿对低氧血症的急性生理反应称为脑保护反应，通过重新分配心输出量增加脑灌注，但长期脑保护导致不对称性FGR。然而，脑保护与神经发育缺陷相关，提示其可能从代偿性转向适应不良性反应。本综述整合实验和临床证据，探讨慢性低氧血症中脑保护反应的已知与未知，包括急性与持续反应的生理学、临床检测方法以及产后和长期后果。
**Fetal growth restriction**
脑保护最常见于胎盘功能不全和FGR表型。FGR需与体质性小于胎龄儿（SGA）区分，SGA指估计胎儿体重<10百分位，但并非所有SGA均低氧或生长不良。FGR诊断需结合胎儿生物测量、子宫胎盘多普勒和生长速度，发生率为约7%妊娠。FGR分为早期（<32周）和晚期（>32周），早期通常对应更严重/长期的胎盘缺陷。不称性FGR表现为头围正常而身体较小，反映持续血液动力学优先向脑部供血。
**Normal arterial blood supply in the developing brain**
脑部主要由四支动脉供血：成对颈内动脉（前循环）和椎基底动脉（后循环），通过Willis环连接。大脑中动脉（MCA）是颈内动脉最大分支，供应大部分皮质；大脑前动脉（ACA）供应额叶和顶叶内侧；大脑后动脉（PCA）供应枕叶、颞叶和深部结构（如丘脑、海马）。椎动脉（VA）汇合形成基底动脉，供应脑干和小脑。临床上常用多普勒超声探测这些血管，正常妊娠晚期（28-30周）脑动脉搏动指数（PI）显著下降，反映脑生长和血管舒张。
**Detecting placental insufficiency and brain sparing in human FGR**
监测胎盘功能和胎儿生长是产前护理关键。多普勒PI用于评估血管阻力，子宫动脉PI升高和脐动脉（UA）PI升高反映胎盘功能障碍。MCA血管舒张（MCA-PI降低）是脑保护的主要指标，超过80%的UA-PI升高胎儿出现MCA舒张。脑血管胎盘比（CPR，MCA-PI/UA-PI）结合脑血管和胎盘阻力，比单独指标更敏感，低CPR（<5百分位或<2标准差）提示血液重新分配至脑部。异常的静脉导管（DV）多普勒（DV-PI升高或A波缺失/反向）是晚期胎儿窘迫征象，需立即分娩。
**The profile of cerebral artery vasodilatation in human FGR**
脑血管舒张存在区域差异，临床研究提出前到后假说。在FGR胎儿中，ACA舒张最早发生并持续，MCA舒张随病情进展出现，PCA舒张趋势与ACA相似，但VA舒张仅见于最严重病例。Steller等（2022）比较了FGR和SGA胎儿四支脑动脉多普勒，发现ACA舒张最常见，而VA异常与最高围产期发病率相关。这支持前到后模式：初期优先保护额叶灌注，随病情恶化转向脑干保存。
**The fetal haemodynamic response to hypoxia: acute mechanisms**
**Peripheral response to acute hypoxia**：急性低氧血症通过颈动脉体化学感受器触发反射，增加交感神经输出，引起外周血管收缩和心率减慢，重新分配心输出量至脑、心和肾上腺。**Cerebral blood flow response to acute hypoxia**：急性低氧血症（10-60分钟）增加颈动脉血流量和脑灌注，但严重缺氧（如完全脐带闭塞）导致脑血流下降。甚至存在脑保护时，皮质组织氧分压（PO
2）仍显著降低（从约8 Torr降至约1 Torr），说明脑保护缓解但未完全补偿缺氧。**Mechanisms regulating cerebral vascular tone: local**：一氧化氮（NO）途径是关键，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）上调，增加cGMP介导的血管舒张。其他血管舒张介质包括腺苷、血管加压素、垂体腺苷酸环化酶激活肽和内源性阿片类。血管平滑肌在急性缺氧中的作用尚需确认。**Mechanisms regulating cerebral blood flow: metabolic and endocrine**：急性缺氧降低脑代谢率，轻度缺氧时脑氧消耗可维持但神经元活动减少，重度缺氧时转化为无氧糖酵解，产生乳酸，乳酸/N-乙酰天门冬氨酸（NAA）比值升高可作为缺氧损伤生物标志物。
**The fetal haemodynamic response to hypoxia: chronic mechanisms**
**Cerebral response to chronic hypoxia**：长期中度低氧血症（48小时）脑血流持续增加，但区域差异明显，脑干血流优先保存。在FGR绵羊模型中，颈动脉血流早期增加后逐渐恢复正常，但脑干区域血流仍维持。慢性缺氧诱导脑血管重塑和血管新生，但血管结构异常，可能损害自动调节能力。**Metabolic and endocrine control of the chronic response to hypoxia**：慢性缺氧增加血红蛋白、血细胞比容和促红细胞生成素，以增强携氧能力。脑代谢和活动耦合，FGR胎儿减少快速眼动睡眠和呼吸运动以节省能量。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活增加皮质醇释放，但胎儿对促肾上腺皮质激素的反应减弱。脑内能量代谢相关基因下调，NAA/肌酸和NAA/胆碱比值降低，提示神经元线粒体功能障碍和氧化应激。
**Brain sparing is associated with adverse perinatal and neurodevelopmental outcomes**
FGR伴脑保护与围产期死亡、早产、低出生体重、新生儿酸中毒和NICU入住率增加相关。MCA血管舒张的FGR胎儿围产期死亡风险升高3.3倍。多项研究显示脑保护与神经发育异常相关，包括运动功能、认知和语言能力受损。额叶灌注减少导致皮质发育不良和智商降低。Scherjon等队列研究表明，脑保护在5岁时预测低智商，11岁时行为问题与早产而非脑保护更相关。因此，脑保护并非保证正常脑发育，而应视为胎盘功能障碍的标记。
**Brain sparing is associated with altered cardiovascular and metabolic programming**
FGR胎儿脑保护伴随心血管重塑，包括左心室球形化、双心室肥厚和功能异常。Barker等研究显示低出生体重与成年期高血压、缺血性心脏病风险增加相关。动物实验表明，慢性缺氧导致左心室优势化和功能障碍，心肌代偿有限。FGR新生儿心脏结构异常（室间隔增厚）与收缩和舒张功能障碍相关。此外，FGR增加代谢紊乱风险，如瘦体重减少、脂肪增加和肝脏胰岛素抵抗。脑保护程度与心血管结局的关系尚需进一步研究。
**Summary and future directions**
胎儿对低氧血症敏感，通过颈动脉体触发脑保护反应，短期维持脑氧输送。长期低氧血症中，脑保护从前到后动态演变，从保护高级功能转向生存优先。未来方向包括纵向大动物研究，结合连续血流动力学监测和脑灌注测量，以阐明脑保护从代偿向适应不良的转变机制；整合体内多普勒和功能MRI与体外分子分析；以及干预实验以测试关键通路靶点。脑保护并非静态保护现象，而是胎儿低氧窘迫的动态标记，理解其适应性/适应不良性转变有助于诊断和管理FGR，并预防不良后果。
