《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：From single targets to circuits diversified discovery and development strategies towards new paradigms for non-opioid analgesics
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Xinyu Li|Peizhi Wang|Xiaoxia Li|Hanwen Yang•当前全球阿片类药物滥用危机使得亟需安全有效的非阿片类镇痛药来用于慢性疼痛的治疗。•本综述总结了非阿片类镇痛药研究领域的最新进展，从单个靶点到神经回路构建了一个分层框架。•我们探讨了核心的非阿片
Xinyu Li|Peizhi Wang|Xiaoxia Li|Hanwen Yang
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当前全球阿片类药物滥用危机使得亟需安全有效的非阿片类镇痛药来用于慢性疼痛的治疗。
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本综述总结了非阿片类镇痛药研究领域的最新进展，从单个靶点到神经回路构建了一个分层框架。
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我们探讨了核心的非阿片类靶点以及能够加速药物开发的辅助技术，包括多靶点药物学、组学技术、人工智能驱动的药物发现以及iPSC类器官模型。
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我们分析了临床应用中长期存在的瓶颈问题，并指出了下一代非阿片类镇痛药发展的前景方向。
引言
疼痛是全球范围内普遍且严重的健康问题，它不仅影响患者的生活质量，也给医疗系统带来巨大压力。对于中度至重度疼痛，传统的非阿片类镇痛药往往无法提供足够的缓解效果（Pi等人，2023年）。在此背景下，过去几十年来，强效的阿片类药物被广泛用于慢性非癌症性疼痛的管理。然而，这类药物的广泛使用也带来了诸多严重的公共卫生问题。阿片类药物带来的风险远不止常见的副作用。例如，阿片类药物引起的便秘是一种常见且持续的并发症，据估计有15%到90%的使用者会出现这种情况，而且这种症状在长期治疗中不会自行消失，会严重影响患者的生活质量（Rauck等人，2016年）。更令人担忧的是，长期使用阿片类药物的安全性问题也越来越突出。一项基于德国大规模医疗数据的研究表明，与使用非阿片类镇痛药的患者相比，长期使用阿片类药物的慢性非癌症性疼痛患者的全因死亡风险显著增加，调整后的危险比为1.59，相当于每10,000人年中有148例额外死亡（H?user等人，2020年）。这一发现也与T?lle等人进行的系统综述得出的结论一致，即在调整了适应症偏差等因素后，阿片类药物治疗可能会增加死亡风险（T?lle等人，2021年）。
此外，使用阿片类药物并不能提升患者的健康相关生活质量。Hayes等人的研究表明，在慢性非癌症性疼痛患者中，无论是短期还是长期使用阿片类药物的患者，其心理状况评分和身体状况评分都与未使用阿片类药物或非慢性疼痛患者没有显著差异（Hayes等人，2018年）。这一结果打破了人们认为阿片类药物能全面改善慢性疼痛患者福祉的传统观念。除了这些风险之外，阿片类药物本身具有成瘾性、容易被滥用、可能引发呼吸抑制，以及非疼痛专科医生过度开药所带来的管理复杂性等问题，共同导致了当前的公共卫生危机（Hooten等人，2016年）。因此，无论是在临床实践还是药物研发领域，都迫切需要转向更安全、无成瘾性的镇痛策略。
鉴于阿片类药物存在诸多局限性，开发并优化非阿片类镇痛策略已成为疼痛管理领域的核心且紧迫的任务。目前的进展主要体现在两个方面：首先，将非阿片类镇痛药作为多模式镇痛方案中的辅助药物，以减少阿片类药物的使用量；其次，探索独立于阿片受体系统的新型镇痛靶点和药物。
在多模式镇痛方面，非阿片类药物作为辅助疗法的价值已经得到证实。一项针对重症监护室成年患者的系统综述和荟萃分析显示，与单独使用阿片类药物相比，同时使用非阿片类辅助镇痛药可以显著降低术后第1天和第2天的阿片类药物使用量，同时还能减少恶心、呕吐等副作用的发生，並提高疼痛评分（Zhao等人，2019年）。这体现了非阿片类药物通过不同机制产生协同作用，从而减少阿片类药物相关不良反应的优势。同样，一些替代或辅助疗法也显示出减少阿片类药物需求的潜力。例如，Okusanya等人的系统综述表明，将医用大麻作为阿片类药物的辅助治疗手段，可让阿片类药物的用量减少64%到75%，还有相当比例的患者（32%到59.3%）能够完全用医用大麻替代阿片类药物（Okusanya等人，2020年）。
除了药物干预之外，在慢性疼痛的生物心理社会模型中，非药物干预也同样重要。认知行为疗法和承诺接受疗法等心理治疗方法，旨在解决与疼痛相关的情绪困扰、恐惧回避以及不良的认知行为模式，它们已经成为慢性疼痛综合管理的重要组成部分（Hadley和Novitch，2021年）。此外，对于已经出现阿片类药物依赖的患者来说，如何安全有效地逐步减少阿片类药物剂量或应对戒断症状也是一个挑战。Langejan等人的系统综述研究了非阿片类药物干预在阿片类药物减量或急性戒断期间对缓解戒断症状的作用。尽管目前的相关证据还不够充分且质量参差不齐，但这些研究指明了未来的临床需求方向（Langejan等人，2022年）。
然而，上述策略大多仍然围绕着“减少”或“辅助”阿片类药物的使用。从根本上说，要解决阿片类药物危机并满足尚未得到满足的临床需求，关键在于开发全新的、高效的非阿片类镇痛药物，这些药物应作用于非阿片类的作用机制。这类药物主要通过作用于阿片受体之外的关键靶点来发挥镇痛作用，比如调节离子通道、调控G蛋白偶联受体从而影响下行抑制通路或神经炎症，甚至还有人探索在感觉神经元中意外表达的嗅觉受体这类新靶点。由于作用机制截然不同，这类药物有望避免阿片类药物常见的呼吸抑制和成瘾风险，具备更好的安全性。
基于以上背景，本综述旨在系统梳理非阿片类镇痛药物研发领域的当前前沿靶点及其相关的临床研究进展。图1展示了从单个分子靶点到神经回路，非阿片类镇痛药在发现和研发方面的多样化策略。我们将超越传统非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚的研究范畴，重点关注作用于中枢和周围神经系统的新分子靶点。本综述的核心内容将分为以下几个部分：首先，我们会探讨重要的离子通道靶点，尤其是TRPvanilloid 1型受体和电压门控钠通道Nav1.7亚型，分析它们在不同疼痛模型中的作用机制、面临的挑战以及未来的研究方向。其次，我们会研究G蛋白偶联受体家族中新兴的镇痛靶点，比如大麻素CB1/CB2受体和α2A-肾上腺素受体，探讨它们的下游信号传导途径以及药物发现的最新进展。随后，我们会关注一些非典型的靶点，比如在背根神经节等与疼痛相关的组织中发现的嗅觉受体，研究它们作为新型镇痛靶点的潜力以及支持这一观点的初步证据。最后，本综述还将总结基于这些靶点进行药物研发时所面临的共同问题和挑战，比如靶点验证的复杂性、药物选择性要求，以及在实际临床应用中如何平衡药物的有效性和安全性。同时，本综述还会对未来的研究方向提出展望，为寻找新一代安全有效的非阿片类镇痛解决方案提供全面的参考和思路。
各部分要点
离子通道：伤害性信号转导的关键调节因子
离子通道是嵌入细胞膜中的蛋白质孔道，它们通过控制特定离子的跨膜流动，在神经元的兴奋性、信号生成和传递过程中起着至关重要的作用。在伤害性疼痛信号传导路径中，从外周伤害感受器的激活到动作电位的产生和传播，再到脊髓背角及更高脑区的信号整合，离子通道的功能状态直接决定了疼痛的强度
G蛋白偶联受体：多功能疼痛调节因子
除了离子通道之外，G蛋白偶联受体作为另一类重要的膜蛋白，由于其具有调节疼痛信号传导的多功能性，已成为非阿片类镇痛药物研发的关键靶点。G蛋白偶联受体是人类基因组中最大的膜蛋白受体家族，它们通过转化各种细胞外信号来调控多种生理和病理过程。在疼痛信号传导路径中，多种G蛋白偶联受体发挥着重要的抑制或促进作用
其他新型靶点与治疗策略
除了传统的离子通道和G蛋白偶联受体之外，疼痛研究领域还在不断拓展，人们正在探索更广泛的分子机制和细胞过程。诸如炎性小体复合体、多靶点配体以及与疼痛相关的神经回路等新兴策略，正逐渐展现出巨大的治疗潜力。
药物发现与研发技术的进步
这些多样化的靶点及治疗策略的发现与研发，离不开药物发现技术方面的重大突破。一系列先进的科技正在加快从靶点验证到先导化合物优化的整个流程，为非阿片类镇痛药物的研发注入了新的活力。这些技术不仅提升了从靶点验证到先导化合物优化的效率，更重要的是，还显著提高了
面临的挑战与未来展望
尽管在非阿片类镇痛药物靶点的发现和研发方面已经取得了显著进展，发现了许多新的离子通道、G蛋白偶联受体以及其他分子靶点，同时也出现了多靶点配体和神经回路调控等创新策略，但要将实验室的研究成果转化为安全有效的临床疗法，仍然面临着诸多严峻的挑战。要成功实现从“机制理解”到“患者受益”的转变，就需要系统地
讨论
全球范围内慢性疼痛的普遍存在以及阿片类药物危机，共同构成了现代医学和公共卫生领域面临的重大挑战。大量的临床证据表明，长期使用阿片类药物会显著增加全因死亡风险，几乎无法提升患者的健康相关生活质量，同时还伴随着便秘、耐受性以及成瘾等不可避免的副作用（H?user等人，2020年；Hayes等人，2018年；T?lle等人，2021年）。因此，
