综述：肌无力综合征中的排尿功能障碍：临床特征与治疗相关性的范围综述

《Muscle & Nerve》：Urinary Dysfunction in Myasthenic Syndromes: A Scoping Review of Clinical Features and Treatment-Related Associations

　　

已有报道称排尿功能障碍与肌无力综合征相关，包括重症肌无力（MG）、兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）和先天性肌无力综合征（CMS），但关于其患病率、临床影响、病理生理学和管理方面的证据仍然有限。本范围综述综合了关于这些疾病中泌尿系统症状、诊断方法、病理生理学特征、治疗相关关联以及性别特异性发现的现有证据。研究人员根据PRISMA指南在PubMed、LIVIVO、Epistemonikos和Cochrane图书馆中进行了文献检索。在识别出的774条记录中，有8项研究符合纳入标准，包括2份病例报告、3项病例对照研究、1项前瞻性研究和2项回顾性观察性研究。七项研究涉及MG，一项涉及LEMS；未发现针对CMS的合格研究。报告的泌尿系统症状主要是储尿期下尿路症状（LUTS），包括尿失禁、尿急、夜尿和尿频，而排尿和膀胱排空异常的描述则较不一致。诊断方法多种多样，包括问卷调查、临床检查、尿动力学测试、影像学和自主神经功能评估。提出的机制仍不确定，支持盆底肌无力、自主神经功能障碍和胆碱酯酶抑制剂（ChEI）暴露起作用的证据有限。治疗相关的关联大多是观察性的，且最一致地表明吡斯的明会加重症状，而针对泌尿系统症状的具体治疗证据稀少。性别特异性分析有限，且未发现一致的性别相关模式。现有证据表明，在肌无力综合征中已有泌尿系统症状的报道，并且在纳入的研究中与生活质量下降相关，但现有数据仍不足以确定其患病率、机制或最佳管理方案。

**引言**
肌无力综合征是一组罕见的神经肌肉接头（NMJ）疾病，以波动性、易疲劳的骨骼肌无力为特征。这包括自身免疫性疾病，如重症肌无力（MG）和兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS），以及由NMJ相关基因致病性变异引起的先天性肌无力综合征（CMS），所有这些都导致神经肌肉突触传递受损。非运动性表现的特征尚未完全阐明。尽管在LEMS中已有自主神经症状的描述，但肌无力综合征中的排尿功能障碍尚未得到系统研究，关于下尿路症状（LUTS）的现有证据仍不足以确定其患病率、严重程度或对生活质量的影响。
下尿路的排尿功能障碍包括储尿和排尿障碍。LUTS是此类功能障碍的临床表现，包括尿失禁、尿急、尿频、夜尿等。这些症状可能由一系列潜在疾病引起，包括尿路感染、膀胱出口梗阻、尿潴留和神经源性膀胱疾病。膀胱功能依赖于对逼尿肌活动和尿道括约肌功能的协调自主神经控制，这种控制的破坏可能导致排尿功能障碍。LUTS在普通人群中非常普遍，影响全球超过一半的成年人，其患病率随年龄增长而增加，中重度症状的患病率在男性中更高。鉴于神经控制在膀胱功能中的核心作用，LUTS在神经系统疾病中得到了越来越多的研究。
本范围综述综合了关于肌无力综合征（重点是MG、LEMS和CMS）中排尿功能障碍的现有证据。旨在梳理已报告的泌尿系统症状、诊断方法和治疗相关关联，并总结报告的病理生理学特征。鉴于现有数据的有限性和异质性，目标并非得出患病率估计值，而是识别文献中的模式和空白。具体而言，本综述旨在回答以下问题：（1）在肌无力综合征患者中描述了哪些泌尿系统症状；（2）使用了哪些诊断方法来评估排尿功能障碍；（3）报告了哪些与治疗干预措施的关联。

**方法**
**2.1 研究设计**
鉴于研究设计的异质性、泌尿系统表现的罕见性以及标准化结局指标的缺乏，本研究采用范围综述的形式，旨在梳理关于MG及相关疾病中排尿功能障碍的现有证据的范围、性质和特征。数据库检索由两名独立评审员于2025年4月5日进行；筛选和资格评估于2025年4月至8月期间根据PRISMA指南进行。
**2.2 检索策略**
由两名独立评审员在PubMed、Cochrane图书馆、Epistemonikos和LIVIVO中执行检索。检索词包括以下术语的组合：“重症肌无力”、“兰伯特-伊顿肌无力综合征”、“先天性肌无力综合征”、“神经肌肉疾病*”、“肌无力”、“肌无力综合征*”、“兰伯特-伊顿综合征”、“先天性肌无力综合征”、“膀胱疾病”、“膀胱”、“神经源性膀胱”、“下尿路症状”、“尿失禁”、“膀胱功能障碍*”、“膀胱疾病*”、“神经源性膀胱”、“排尿功能障碍*”、“泌尿系统症状*”、“失禁”、“排尿”、“尿急”、“夜尿”、“尿频”、“LUTS”、“膀胱过度活动症”、“OAB”、“排尿困难”、“尿潴留”、“逼尿肌”、“膀胱无力”、“残余尿”、“括约肌张力减退”、“自主神经功能障碍”、“自主神经症状*”、“自主神经失调”。在PubMed/MEDLINE中，术语作为MeSH术语和关键词输入；在Cochrane图书馆和LIVIVO数据库中仅作为关键词；在Epistemonikos数据库中作为标题和摘要中的关键词。布尔运算符“AND”用于将包含基础疾病（MG、LEMS、CMS）的A组与包含所有自主神经和泌尿系统症状的B组分开。布尔运算符“OR”用于分隔每个组内的元素。LIVIVO结果还按语言（英语和德语）、主题（医学、健康）进行了过滤，并排除了来自MEDLINE数据库的结果。检索结果导出为CSV文件，导入R Studio，使用dplyr包合并为单个数据集，并根据作者列表筛选重复项。
**2.3 研究选择与资格标准**
随后由两名独立评审员根据纳入标准、主题相关性、出版物类型（排除综述）、全文可获取性、语言（英语或德语）以及《赫尔辛基宣言》的伦理要求（包括适用情况下的知情同意和伦理批准）对过滤后的记录进行筛选。病例报告被纳入，以捕捉罕见和未被充分认识的泌尿系统表现，并支持在缺乏更高级别证据的领域提出假设。非人类物种的研究被排除。最终研究纳入由三名独立评审员使用针对每种研究设计的相应CASP清单确定。
**2.4 数据提取与偏倚风险**
此外，使用ROBINS-I评估了纳入的非随机研究的偏倚风险。对于每项纳入的研究，研究人员提取了关于样本量、年龄、性别、特定肌无力诊断、抗体状态、研究设计、干预措施、膀胱症状、提出的病理生理机制、诊断检查以及报告的治疗方法的信息。综述方案未在公共数据库中注册。

**结果**
**3.1 研究选择**
数据库检索共获得774条记录：PubMed（n=757）、Epistemonikos（n=6）、LIVIVO（n=11）和Cochrane图书馆（n=0）。排除后，共有8条记录被纳入分析。这包括两项关于LEMS和MG自主神经症状（包括排尿功能障碍）的回顾性观察性研究，三项MG病例对照研究，一项评估伴有胸腺瘤的MG患者自主神经特征（包括膀胱症状）的前瞻性研究，以及两份描述MG中排尿功能障碍的病例报告。没有符合纳入标准的研究涉及CMS中的排尿功能障碍。
**3.2 泌尿系统症状评估**
使用患者报告的问卷、临床检查、尿动力学测试和基于影像学的评估相结合的方法来评估泌尿系统症状。症状负担最常使用经过验证的问卷进行评估，包括LUTS问卷、国际尿失禁咨询问卷-简表（ICIQ-SF）、膀胱过度活动症症状评分（OABSS）和国际尿失禁咨询问卷膀胱过度活动症模块（ICIQ-OAB）。客观评估包括重点神经和盆腔检查、尿动力学研究、尿流率测定以及超声检查以评估排尿后残余尿。在一项研究中，还使用了自主神经功能测试和疾病特异性临床量表来探讨泌尿系统症状、神经肌肉疾病严重程度和自主神经功能障碍之间的关联。
**3.3 泌尿系统症状、病理生理学及诊断发现**
在所有纳入的MG研究中，均报告了泌尿系统症状，但其频率因研究设计、症状定义和患者亚组而异。在三项病例对照研究中，储尿期LUTS占主导地位：与健康对照组相比，MG患者更频繁地报告尿急、尿失禁和夜尿，并且即使未报告特定症状频率，MG患者的总体膀胱过度活动症和困扰评分也更高。在Nikolic等人的前瞻性研究中，排尿功能障碍在乙酰胆碱受体（AChR）阳性伴胸腺瘤的MG患者中最常见，在肌肉特异性激酶（MuSK）阳性的MG患者中最不常见，亚组间差异显著。相比之下，排尿和膀胱排空异常的描述较不一致，主要在个别病例报告或尿动力学评估中记录，包括残余尿、括约肌收缩力降低、内括约肌功能障碍和逼尿肌活动不足。两份病例报告将压力性尿失禁描述为MG的主要泌尿系统症状，其中一例在劳累时加重。泌尿系统症状与疾病相关因素之间的关联在不同研究间不一致：未观察到与定量重症肌无力评分（QMG）或MGFA分类的一致关系，而关于抗体状态和MG亚组的发现则存在异质性。相比之下，治疗相关的关联更为一致。一项病例对照研究报告，较高剂量的吡斯的明与较高的OAB评分相关，提示存在剂量相关关联；Remijn-Nelissen等人报告，当前使用吡斯的明的患者比未治疗或既往治疗的患者更频繁地出现尿急。Tateno等人也注意到接受胆碱酯酶抑制剂治疗的患者更频繁地出现尿急和尿频，尽管这未达到统计学显著性。在LEMS中，一项基于注册登记的研究报告了在自主神经受累背景下出现膀胱功能异常，但未提供更详细的泌尿系统表型分析。未发现涉及CMS排尿功能障碍的合格研究。
**3.4 泌尿系统症状的性别特异性差异**
性别特异性分析有限且结果不一致。Tateno等人报告，MG男性的尿急似乎更明显，而MG组内的压力性尿失禁仅在女性中观察到，尽管这些差异未达到统计学显著性。Akan等人发现，性别对MG患者的泌尿系统症状评分、尿流率测定或超声参数没有显著影响。Remijn-Nelissen等人同样指出，男性更常报告尿急，但没有显著的性别差异。总体而言，目前的现有证据不支持肌无力综合征中存在一致的排尿功能障碍性别特异性模式。
**3.5 生活质量**
在两项MG病例报告中，排尿功能障碍与生活质量受损相关，患者描述了显著的痛苦和日常活动受限。在一项病例对照研究中，大约三分之一的MG患者认为膀胱症状导致了生活质量下降；而另一项研究报告，与没有泌尿系统症状的患者相比，有泌尿系统症状的患者的总困扰评分更高。
**3.6 治疗**
MG中泌尿系统症状的管理在不同研究中报告不一，且未进行系统评估。治疗相关的关联主要涉及胆碱酯酶抑制剂（ChEIs），特别是吡斯的明，其与尿急、尿失禁和膀胱过度活动症样症状持续相关。报告了剂量相关关联，即较高剂量的吡斯的明导致较高的症状负担。一致地，一项研究报告，接受吡斯的明治疗的患者比未治疗的患者更频繁地出现尿急。针对LUTS的治疗干预证据有限。免疫抑制治疗和吡斯的明与泌尿系统症状的改善无关，而一份病例报告描述了利妥昔单抗（RTX）治疗后症状完全缓解。一份病例描述了一例患者使用米那普仑后症状改善。保守措施，包括失禁护垫和盆底肌锻炼，在两例病例中无效。没有研究系统评估LUTS的标准泌尿外科或药物治疗。在LEMS中，注册登记数据报告了部分患者存在泌尿系统症状，但未提供关于治疗反应（包括对阿米吡啶或吡斯的明的反应）的信息。

**讨论**
本范围综述发现，肌无力综合征中已有排尿功能障碍的报道，但现有证据有限、异质性大，且主要基于小型观察性研究。大多数数据来源于MG，而LEMS的证据稀少，未发现针对CMS的合格研究。在所有纳入的研究中，报告的症状谱以储尿期LUTS为主，特别是尿急、夜尿、尿频、尿频和尿失禁，而排尿和膀胱排空异常的描述较不一致。评估方法差异很大，包括患者报告的问卷、临床检查、尿动力学测试、影像学和自主神经功能评估。报告的治疗相关关联大多是观察性的，且最一致地表明ChEIs，特别是吡斯的明，会加重症状。
提出的机制包括盆底肌无力、自主神经受累和治疗相关的胆碱能效应。在MG中，孤立的尿动力学发现，如括约肌收缩力降低和内括约肌功能障碍，支持横纹盆底肌无力可能起一定作用，但泌尿系统症状与QMG评分、MGFA分类或抗体状态并未持续相关。自主神经机制也是可能的，特别是考虑到LEMS中公认的自主神经受累以及MG中尿急和膀胱过度活动症样症状的报告。然而，LEMS中的排尿功能障碍仅在一项没有详细表型分析的注册登记研究中描述。治疗相关效应也可能起作用，因为吡斯的明和其他ChEIs可能刺激下尿路的毒蕈碱受体，从而促进尿急、尿失禁和膀胱过度活动症样症状。这一解释得到了吡斯的明暴露与泌尿系统症状负担之间剂量依赖性关联的支持，尽管这些发现仍是观察性的，并未建立因果关系。治疗泌尿系统症状的证据稀少，且主要限于描述盆底肌锻炼、失禁护垫、米那普仑或免疫调节干预措施的个别报告，结果不一致。
应谨慎解释这些发现的临床意义。LUTS在普通人群中非常普遍，并且只有少数纳入的研究设立了对照组。即使在病例对照研究中，对照组规模小，且并不总是匹配重要的混杂因素，包括年龄、性别、体重指数和合并症。因此，报告的泌尿系统症状在多大程度上反映了疾病相关表现而非背景患病率，仍不确定。因此，现有数据支持排尿功能障碍是肌无力综合征的一个潜在相关但特征不完全的表现，而非一个已确定的疾病特异性表现。
**4.1 局限性**
本综述的局限性在于证据基础小且异质性强，仅包括八项研究，主要为观察性设计且样本量小。评估方法在不同研究间差异很大；泌尿系统症状使用不同的工具捕捉，其中一些未经验证；客观的泌尿外科评估应用不一致或缺失，增加了漏报和错误分类的可能性。现有文献在疾病亚型间的分布也不均衡，大多数数据来源于MG，仅有一项基于注册登记的LEMS研究，没有关于CMS的合格研究。此外，治疗暴露和其他临床变量报告不一致，限制了研究间的比较和对症状关联的解释。一些报告的症状也需要谨慎解释；例如，多尿反映了尿量增加，而非原发性膀胱储尿或排尿障碍，因此可能提示全身性或代谢性疾病而非下尿路功能障碍。
**4.2 结论**
综上所述，现有文献表明，排尿功能障碍可能发生在肌无力综合征中，并可能导致生活质量下降，但证据基础仍不足以确定其患病率、临床意义或潜在机制。需要使用经过验证的泌尿系统症状工具和标准化的客观评估进行更系统的评估。具有适当对照组的前瞻性研究对于区分疾病相关的排尿功能障碍与背景患病率和治疗相关效应，以及指导基于证据的管理策略至关重要。