在帕金森病的双击小鼠模型中，G2019S型LRRK2与代谢综合征的相互作用：LRRK2导致的嘧啶核苷全身性缺乏

《npj Parkinson's Disease》：Interaction of G2019S LRRK2 and metabolic syndrome in a two-hit mouse model of Parkinson’s disease: LRRK2-driven systemic depletion of pyrimidine nucleosides

　　

摘要

G2019S LRRK2是家族性帕金森病最常见的病因，同时也与散发性帕金森病有关，这类疾病是由遗传易感性、环境因素及衰老等多种因素共同作用导致的。代谢综合征被认为是帕金森病的风险因素，但G2019S LRRK2与代谢压力在疾病发生发展中的相互作用机制仍不明确。我们通过高脂饮食诱导老年突变型LRRK2小鼠出现代谢综合征，随后对其进行了全面的分析，包括代谢组学或蛋白质组学分析以及整体或单个细胞核的RNA测序。研究发现，在G2019S LRRK2基因敲入小鼠的各类组织中，胸腺嘧啶和脱氧尿嘧啶的水平持续下降，同时肝脏中胸腺嘧啶磷酸化酶的表达水平上升。高脂饮食进一步加剧了G2019S LRRK2基因敲入小鼠大脑和肺部的嘌呤代谢及能量代谢紊乱，其中中脑的星形胶质细胞和少突胶质细胞的氧化磷酸化相关转录通路受损最为严重。我们的研究结果表明，已存在的代谢综合征会引发全身性的核苷酸和能量代谢紊乱，并加重G2019S LRRK2基因敲入小鼠的线粒体功能障碍。这种“双重打击”表型凸显了饮食等环境因素在揭示与帕金森病相关的遗传易感性的代谢脆弱性方面的关键作用，同时也为帕金森病的治疗提供了潜在的代谢靶点。