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瓦法·哈利勒|宋海成|李子伟|何岩|徐春|叶青松摘要口腔微生物组在生态复杂性方面与肠道微生物组相当，如今已被认为能参与抗癌免疫反应。尽管肠道微生物组与抗癌免疫之间的关系已得到充分研究，但口腔微生物组与抗癌免疫之间的关联却越来越受到重视，越来越多的证据表明口腔微生物组会对免疫细胞群
瓦法·哈利勒|宋海成|李子伟|何岩|徐春|叶青松
摘要
口腔微生物组在生态复杂性方面与肠道微生物组相当，如今已被认为能参与抗癌免疫反应。尽管肠道微生物组与抗癌免疫之间的关系已得到充分研究，但口腔微生物组与抗癌免疫之间的关联却越来越受到重视，越来越多的证据表明口腔微生物组会对免疫细胞群产生直接影响。癌症与口腔微生物组之间存在双向关系：二者会相互影响。肿瘤微环境以及化疗、放疗等肿瘤治疗手段都可能引发口腔微生物组失衡。一旦出现失衡，就会通过慢性炎症和免疫监视功能下降，为肿瘤的发生和复发创造条件。此外，口腔微生物组还会间接影响远处癌症，通过胃肠道、呼吸道、血液传播、神经系统及淋巴系统等途径引发全身性炎症和微生物扩散。益生元、益生菌、后生元以及微生物群移植等疗法，有望通过调控这一微生物群落来提升癌症免疫疗法的疗效。
引言
癌症仍是现代医疗领域面临的最重大挑战之一，对个人、社区以及全球经济都会造成深远影响。它是导致过早死亡的主要原因之一，全球范围内约16.8%的死亡病例由癌症引起，占所有非传染性疾病死亡人数的近四分之一[1]。包括手术、化疗和放疗在内的传统治疗方法往往伴随着严重的副作用，如容貌损毁、全身毒性反应以及生活质量下降，这凸显出需要更有效且更具针对性的治疗策略[2]、[3]。
免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌症。与传统针对癌细胞的疗法不同，免疫检查点抑制剂、过继性细胞转移以及癌症疫苗等免疫疗法旨在激发、增强或重建抗肿瘤免疫力[4]、[5]。不同患者对免疫疗法的反应差异很大，而这种差异越来越被认为与微生物组有关[6]。
人体内存在着庞大且多样的微生物群落，统称为微生物组，它们分布于皮肤、胃肠道、肺部和口腔等不同解剖部位。这一微生物生态系统所拥有的遗传信息远远超过人类基因组本身，因此被视作一个“隐藏的器官”，对代谢功能和免疫稳态有着重要影响[7]、[8]、[9]。虽然肠道微生物组因其对免疫疗法的影响而受到了广泛研究[10]，但α多样性排名第二的口腔微生物群却相对较少受到关注。口腔微生物群包含700多种细菌，以及100多种真菌和原生动物，它们在口腔内不同的生态位中分布有序[11]、[12]。
口腔健康与全身性肿瘤之间的关联越来越引起研究兴趣。口腔微生物组失衡与牙周病、口腔癌等口腔疾病有关，同时也与胃肠道癌、胰腺癌和肺癌等全身性癌症存在关联[13]、[14]、[15]。
口腔微生物组与癌症处于一种动态的相互依存状态，彼此之间都会产生影响。一种被称为微生物失衡的状态——即菌群失调——既可能是肿瘤微环境形成的原因，也可能是其结果[16]。这种失衡的微生物组不仅会促进肿瘤发生，还会引发慢性炎症，帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击，同时为治疗后肿瘤的再次生长提供条件[17]、[18]、[19]、[20]、[21]。癌症本身以及化疗、放疗等癌症治疗手段会进一步破坏这一微生物生态系统。这些治疗手段往往会损害口腔黏膜的完整性，引发局部炎症，从而加速疾病的进展[22]。
本综述探讨了口腔微生物组在癌症免疫疗法中的作用。它概述了口腔微生物组在抗癌免疫中的作用机制，以及它向身体其他部位的扩散途径。益生元、益生菌、后生元以及微生物群移植等新疗法可通过调控口腔微生物组来增强免疫功能，进而助力抗癌斗争。
章节要点
口腔微生物组在抗癌免疫中的作用
宿主免疫系统与口腔微生物群之间的相互作用对于维持健康以及影响疾病发展，尤其是癌症，具有至关重要的意义。微生物组能够影响抗肿瘤免疫活性，而这种活性又会直接影响治疗效果[23]、[24]。口腔微生物组主要通过多种机制影响抗肿瘤免疫，其中最显著的是与先天免疫传感器的作用相关。微生物成分会被模式识别受体识别——包括Toll样受体等
口腔微生物组的系统性扩散途径
口腔菌群失衡与头颈癌以及其他恶性肿瘤的发生存在关联，这是由于细菌通过全身性传播所致（见图2）。口腔细菌可以通过直接和间接机制促进肿瘤发生，通常会利用其促炎和免疫调节功能[51]。口腔微生物群失衡主要通过三种机制推动癌症发生：（1）持续引发慢性炎症，进而激活致癌基因并促进血管生成；
口腔微生物组与传统癌症疗法
化疗是一种全身性治疗手段，能够抑制肿瘤细胞生长并抑制免疫功能。长期以来人们已经发现，恶性肿瘤的化疗会改变口腔内的细菌环境[137]、[138]。化疗之后，口腔微生物群往往会向革兰氏阴性菌占比更高的方向转变，比如核梭状芽孢杆菌、梭菌属以及梅毒螺旋体属等细菌，这类细菌通常存在于牙周炎和炎症性疾病中。此外，一些共生菌种也会发生变化
口腔微生物组与癌症免疫疗法
在过去几十年里，癌症免疫疗法取得了显著进展。人们开发出了多种形式的免疫疗法，通过抑制肿瘤细胞用于逃避免疫监视的免疫抑制通路，从而增强免疫系统功能，进而获得更好的临床治疗效果[161]。
提升免疫疗法效果的干预措施
对口腔微生物组进行治疗性调控是一门新兴领域，其目标是通过恢复和维持口腔内微生物群的平衡，来预防和治疗口腔疾病以及全身性疾病。本节将介绍几种用于调控口腔微生物组的策略（见图3）。
结论与展望
口腔微生物组在癌症免疫疗法中发挥着重要作用，揭示了口腔免疫系统与全身免疫系统之间的复杂相互作用。尽管肠道微生物组受到了更多关注，但口腔微生物组在癌症发病机制以及治疗效果中的作用也正逐渐得到更多认可。肿瘤微环境与口腔微生物组之间存在双向关系：癌症可以引发口腔微生物组的变化，从而导致菌群失衡，而这种失衡又会进一步促进肿瘤的发展
CRediT作者贡献说明
瓦法·哈利勒：论文撰写——初稿撰写，论文撰写——审阅与编辑。宋海成：论文撰写——初稿撰写，论文撰写——审阅与编辑。李子伟：论文撰写——初稿撰写，论文撰写——审阅与编辑。徐春：论文撰写——审阅与编辑。何岩：指导工作，论文撰写——审阅与编辑。叶青松：概念设计，指导工作，资金筹集，论文撰写——审阅与编辑。
资金支持
本研究得到了中国科学技术部重点研发计划楚天学者项目（编号X22020024，由叶青松负责）以及悉尼大学诺埃尔·马丁访问教授职位（2024年至叶青松任职期间）的支持。
致谢
本研究得到了中国科学技术部重点研发计划楚天学者项目（编号X22020024，由叶青松负责）以及悉尼大学诺埃尔·马丁访问教授职位（2024年至叶青松任职期间）的支持。图件是在BioRender.com平台通过付费出版许可制作的。
