Nature：新研究发现基底样乳腺癌的81个驱动基因

　　

染色体不稳定性在癌症中极为常见，会导致大规模的染色体不平衡，也就是非整倍体。由于受影响的基因数量庞大，非整倍体如何促进肿瘤发生这一问题至今仍难以研究。

多伦多西奈山医院等机构的研究人员近日开发出一种新的基因编辑工具，助力他们首次绘制出基底样乳腺癌（BLBC）的遗传驱动因子图谱，这是最具侵袭性且最难治疗的乳腺癌亚型。

研究人员鉴定出81个此前未知的BLBC驱动基因。这一发现不仅加深了我们对该疾病背后细胞过程的了解，还为靶向治疗开辟了新途径。

这项研究成果于7月8日发表在《Nature》杂志上。

BLBC的特征是染色体重排，即细胞中多次出现大片段的染色体缺失或重复。尽管这种染色体混乱对健康细胞具有毁灭性影响，但却能极大地促进癌细胞的生长，并加速其在体内的扩散。

由于每个受影响的染色体区域都携带数百个基因，因此无法确定哪些基因对疾病真正起着关键作用，这阻碍了新疗法的研发进程。

BLBC也属于“三阴性”乳腺癌，不表达ER、PR和HER2。这三种受体的缺乏导致临床医生无法进行靶向治疗，因而患者的治疗选择非常有限。

共同通讯作者、西奈山医院的Daniel Schramek博士表示：“在许多已被广泛研究的乳腺癌类型中，五年生存率约为95%。大多数患者能够存活，是因为科学家们找到了癌症驱动基因。但在这种特定亚型中，我们不知道癌症的驱动因素是什么，因此，患者的结局往往最差。”

为了绘制BLBC的完整遗传景观，研究团队将CRISPR基因组编辑技术应用于小鼠乳腺。他们开发出一种名为CRISPR-KOALA（敲除与激活关联分析）的方法。

在单只小鼠体内，这种工具能够同时实现基因沉默和激活，让研究人员能够系统地分析当单个基因缺失或因染色体重排而倍增时会发生什么。

利用这一工具，研究团队对BLBC中通常改变的染色体上的3,752个基因进行筛选，并鉴定出90个癌症驱动基因，其中绝大多数基因的功能尚不明确。

“我们此前未能发现这些驱动基因的原因在于，我们一直使用细胞培养模型进行研究。如今，我们能够在活体系统中直接研究这种癌症，因此观察到只有在真实的肿瘤微环境中才会出现的复杂生物学特征，” Schramek博士谈道。

研究发现，这些基因驱动着包括MAPK、HIPPO和WNT在内的不同信号通路，反映了BLBC的高度异质性。其中，PLGRKT基因尤为突出，它是一种强效的BLBC驱动因子。

PLGRKT基因能帮助癌细胞在氧气稀少的肿瘤深处存活，其机制是通过切换到另一条代谢途径来获取能量。研究人员发现，这种适应能力会积极促进肿瘤生长，因此PLGRKT基因成为靶向治疗的候选靶点。

共同通讯作者、西奈山医院的Khalid N. Al-Zahrani博士：“这项研究整合了计算分析、生物技术开发以及功能基因组学实验，并涵盖了多种小鼠和人类乳腺癌模型。这些技术的结合让我们能够发现许多此前未知的乳腺癌驱动基因，并开始思考如何以靶向方式治疗BLBC。”