综述：衰老与癌症：当前认识与未来展望

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Aging and cancer: current understandings and future perspectives

　　

破译衰老与癌症之间的机制联系仍然是生物医学研究中的一个核心挑战。本综述首先呈现了关于不同年龄组癌症发病率的最新流行病学数据，强调了衰老与癌症之间复杂且矛盾的相互作用。随后系统分析了支撑衰老与癌症的四个核心信号通路：（i）营养感知与能量代谢通路；（ii）应激反应与基因组维护通路；（iii）炎症与微环境通路；（iv）去乙酰化酶（sirtuin）介导的表观遗传与转录调节通路。研究人员分析了每个通路在衰老与癌症中独特且重叠的作用，并探讨了共同调节这些共享机制以同时缓解两种状况的策略。重点介绍了这些通路中已确立和新兴的可药物靶点，为未来治疗开发提供了新视角。目前实现同步抗衰老和抗癌效应的综合策略包括：靶向细胞营养感知与代谢、增强基因组完整性、抑制慢性炎症、清除衰老细胞以及调节表观遗传程序。最后，讨论了衰老对癌症治疗（尤其是免疫治疗）的影响，并综述了代表性衰老相关通路和基因及其在调节免疫治疗疗效中的作用。通过对覆盖临床前研究、临床试验和临床获批药物的各通路靶向药剂的分析，揭示了抗衰老与抗癌应用在研究进展上的差异。因此，一个有前景的未来药物发现策略在于将成熟的抗癌药物重新用于抗衰老干预，以及将衰老研究的见解转化为新型抗肿瘤疗法，从而在两个领域实现协同效益。

**引言**

目前，随着生命科学的发展和自我健康意识的提高，全球人类预期寿命正在增加。同时，近几十年来人口增长率持续下降。根据世界卫生组织的统计估计，到2050年，世界60岁及以上成人数量将翻倍至21亿，约占总人口的22%。老龄化人口带来的巨大挑战之一是疾病负担。癌症，作为全球主要死亡原因，2022年导致全球970万人死亡。由于大多数情况下癌症发病率与年龄密切相关，它被公认为一种衰老的常见疾病。据估计，到2030年，65岁及以上成年人将占所有癌症病例的70%。根据美国癌症协会更新的已发表统计数据，2025年男性和女性的癌症发病率和死亡率预计将随衰老急剧增加。65岁及以上时，患癌或死于癌症的概率急剧上升。然而，与65-84岁人群相比，85岁及以上人群患癌或死于癌症的概率相对降低。就特定癌症的发病概率而言，乳腺癌、前列腺癌、肺癌和支气管癌、结直肠癌以及子宫体癌位列前五；而就特定癌症的死亡概率而言，肺癌和支气管癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌以及胰腺癌位列前五。对于绝大多数癌症类型（23种中的18种），患癌概率从0岁到84岁逐渐增加。值得注意的是，65-84岁是患癌风险最高的年龄组。有趣的是，85岁及以上组所有癌症类型的风险相比65-84岁组略有下降，这表明衰老与癌变之间的相互作用远比单向因果关系复杂得多，即衰老并非单纯驱动肿瘤发生。此外，大多数癌症类型（23种中的19种）观察到年龄依赖性的癌症死亡风险，其中65岁及以上人群（65-84岁和85岁及以上组）死于癌症的概率异常高。与年龄依赖性癌症发病率不同，85岁及以上确诊为乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、骨髓瘤、皮肤黑色素瘤或胃癌的个体，其死亡风险相比65-84岁组持续甚至升高。这表明癌症相关死亡的可能性与高龄呈更强的正相关。因此，破译衰老与癌症之间的机制联系一直是生物医学研究的长期焦点。已知衰老与癌症的实际关系远为复杂，因为衰老或癌症进展都不能用单一机制或单一特征来定义。2023年，Lopez-Otin等人总结了衰老的十二大标志，这些标志在不同程度上以不同模式与癌症的十大标志重叠。随着衰老-癌症研究的持续进展，衰老与癌症的悖论近年来不断丰富。在此，图2总结了复杂的衰老与癌症悖论，呈现了衰老与癌症具有一致性和拮抗性的代表性效应，突出了衰老在肿瘤发生中的双重作用。

**衰老-癌症相互作用的四大支柱：衰老与癌症调节中的信号通路交叉点**

以下综述将系统阐述每个信号通路，采用三部分分析框架：（i）其与衰老的关联；（ii）其与癌症的关联；（iii）调节衰老与癌症的治疗潜力。在此，研究人员将这些通路分为四大类，每类通过几个代表性例子加以说明（图3）。

**营养感知与能量代谢通路**

本节主要综述与营养感知和能量代谢相关的两个核心通路：胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路。胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路在营养丰富条件下被激活，促进细胞生长、增殖和蛋白质合成等合成代谢过程。该通路的过度激活通常与癌症进展和衰老加速相关。AMPK通路在能量危机（如低三磷酸腺苷（ATP）水平、高一磷酸腺苷（AMP）水平或营养剥夺）时被触发，抑制mTOR活性并诱导自噬等分解代谢过程。AMPK激活通常通过维持能量平衡和减少氧化应激来延长寿命并抑制肿瘤发生。这两个通路之间的相互作用突显了它们在代谢调节、衰老和癌症发展中的关键作用。

**胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路与衰老**

胰岛素/IGF-1信号通路（IIS）是一种高度保守的营养感知机制，是首个被证明在模式生物中调节衰老过程和对年龄相关疾病易感性的信号通路。1990年，Johnson首次报道在秀丽隐杆线虫中，age-1基因的突变显著促进了该模式生物的长寿。age-1基因编码的蛋白质是人类IIS信号通路中关键酶磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化亚基的直系同源物。此外，2003年，Holzenberger等人建立了杂合敲除Igf1r(+/?)小鼠模型，并证明与野生型对应物相比，Igf1r(+/?)小鼠表现出显著延长的生存期和更强的氧化应激抵抗能力。通过不同的实验方法，这两项研究一致表明IGF-1/PI3K信号的扰动显著延长了生物体寿命。AKT，也称为蛋白激酶B（PKB），是PI3K的间接下游信号，可在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）磷酸化后直接激活。随后，AKT调节两个下游信号：一是通过AKT介导的直接磷酸化抑制叉头盒O转录因子（FOXO），二是通过AKT介导的结节性硬化症复合物2（TSC2）磷酸化和失活以及随后的TSC1和TSC2相互作用中断，间接激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）。就FOXO而言，它被广泛认为是促进长寿的关键转录因子类别，即所谓的“长寿FOXO”。目前尚无专门靶向FOXO蛋白的治疗方法。当前的策略侧重于通过药理学药物如PI3K/AKT抑制剂、AMPK激活剂和去乙酰化酶1（SIRT1）激活剂间接调节FOXO活性。例如，Fan等人报道，从156种药物的高通量筛选中选出的一种PI3K/AKT和mTOR双重抑制剂可以触发衰老细胞的凋亡。十多年前，Martin-Montalvo等人报道二甲双胍可以通过刺激AMPK减少氧化应激和慢性炎症来增加小鼠的寿命。目前，AMPK-SIRT1-FOXO通路已被靶向用于减少氧化应激和增强线粒体功能。除了FOXO，mTORC1作为IIS通路的另一个下游信号，是mTOR信号网络的核心调节因子，促进细胞存活、细胞生长和细胞周期进程。雷帕霉素最初于1999年被FDA批准作为免疫抑制剂用于治疗移植后自身免疫，它特异性抑制mTOR信号中的mTORC1活性，最终破坏T细胞的增殖和细胞周期进程，同时促进从初始T细胞向免疫抑制性Treg细胞的发展。2009年，Harrison等人报道，通过靶向mTOR，在90%死亡率时给予雷帕霉素使小鼠的最大寿命增加了9%（雄性）和14%（雌性），这是首次证明mTOR信号抑制可以在后期给药时调节哺乳动物寿命。此后，科学家致力于研究mTOR抑制剂延长寿命的效应和潜在机制。Mannick和Lamming从几个方面总结了mTOR抑制剂保护性效应的合理机制，包括：（i）调节蛋白质翻译以确保蛋白质的准确合成和正常功能；（ii）增加自噬；（iii）抑制癌细胞增殖并损害癌症干细胞功能；（iv）有益于正常干细胞；（v）避免老年时过度活跃的mTOR信号导致衰老细胞积累并引发衰老相关分泌表型（SASP）；（vi）通过改善免疫功能减轻免疫衰老。在通过mTOR抑制改善老年免疫功能方面，短期（6周）给予26月龄老年小鼠雷帕霉素已被证明可以通过重振造血干细胞功能、促进初始淋巴细胞生成以及增强针对流感病毒的疫苗保护效果来延长寿命。基于这一临床前发现，Mannick等人首次报道mTOR抑制可以有益于衰老人类器官系统的免疫功能，表现为增强对流感疫苗的反应以及减少人外周血中耗竭的PD-1阳性T细胞比例。低剂量口服mTOR抑制剂RTB101已被证明在65岁及以上患者中安全、耐受性良好，并上调T1IFN介导的抗病毒免疫反应。总之，当雷帕霉素或其类似物作为抗衰老药物时，它们可以通过增强免疫力改善衰老宿主的免疫抑制环境，这为mTOR抑制剂在长寿和克服老年人群免疫治疗耐药性方面的双重益处提供了启示。

**胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路与癌症**

IIS通路的失调通过影响细胞增殖、存活和代谢重编程，已被广泛涉及肿瘤发生。编码IGF-1受体的IGF1R基因的突变或拷贝数变异已在多种人类癌症中观察到，通常导致IGF-1R的过度表达和过度激活，并最终导致癌症患者预后不良。例如，在超过一半的乳腺癌病例中检测到激活的IGF-1R。在一项纳入346名头颈部鳞状细胞癌患者的研究中，升高的IGF-1R表达与较差的总生存期和疾病特异性生存期显著相关。同样，PI3K过度激活、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）功能丧失突变以及AKT功能获得突变是多种癌症类型中侵袭性疾病进展和治疗耐药性的公认驱动因素。例如，PIK3CA是一种编码PI3K p110α催化亚基的原癌基因，其突变已在约三分之一至一半的激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌患者中检测到。2019年，一项III期前瞻性临床试验报告，强效PI3Kα抑制剂alpelisib与选择性雌激素受体降解剂fulvestrant联合给药，对延长PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的无进展生存期有效。最近，Eberlein等人证明，first-in-class口服pan-AKT抑制剂capivasertib与强效化疗药物多西他赛的联合使用，在临床前前列腺癌模型的体内和体外实验中均显示出优于单药治疗的疗效。此外，该研究阐述了capivasertib如何通过抑制AKT/糖原合酶激酶3β驱动的持续细胞存活来克服多西他赛耐药性，为这种联合用药在PTEN缺陷和野生型PTEN前列腺癌中的应用提供了理论基础。迄今为止，大量研究报告了由mTORC1介导的致癌通路，因此mTOR抑制剂近年来已进入临床应用。一种代表性的mTOR抑制剂是temsirolimus，它是一种雷帕霉素类似物，被称为“rapalog”。该治疗药物于2007年获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期肾细胞癌。从机制上讲，temsirolimus不仅通过将细胞周期阻滞在G1期并随后损害细胞生长和增殖来抑制癌症进展，而且还通过降低HIF-1α水平和血管内皮生长因子（VEGF）的产生间接抑制肿瘤血管生成。此外，将mTOR抑制剂与各种免疫疗法联合使用的抗癌作用已在多项临床前研究中得到验证，或正在临床试验中探索。总之，大量证据表明IIS通路的致癌特征及其核心信号IGF-1R、PI3K、PTEN、AKT和mTORC1是有前景的抗癌治疗靶点，相关深入研究仍在进行中。

**胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路在调节衰老与癌症中的治疗潜力**

如上所述，由胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路介导的信号级联在调节衰老和癌症方面表现出协同效应。这种生物学功能的汇聚有力支持了靶向该通路、使用能够发挥双重抗癌和抗衰老益处的药理学药物的治疗潜力。一些临床试验对雷帕霉素和rapalog在抗衰老方面的潜在益处表现出极大兴趣，但这些药物尚未获得官方批准用于抗衰老干预。例如，由哥伦比亚大学赞助的一项研究雷帕霉素对卵巢衰老影响的临床试验目前正在进行。另一项关注mTOR抑制剂西罗莫司对衰老人类肌肉影响的临床试验目前正在招募中。最近，Lee等人系统回顾了雷帕霉素及其类似物对人类衰老影响的研究。研究表明，它们在改善健康个体和患有衰老相关疾病个体的免疫反应、心血管功能和皮肤健康方面有效。2023年，Hedges等人首次报道，小分子PI3Kα抑制剂alpelisib将中年小鼠的平均寿命延长了约10%，并表现出更健康的衰老迹象，包括改善的体力和协调性。除了临床批准的抗癌药物在抗衰老中的潜在应用外，一些候选药物在临床前阶段已发挥出抗衰老和抗癌双重作用。例如，槲皮素是一种植物源性黄酮类化合物，已被证明在体内和体外均可抑制胰岛素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路，以清除衰老细胞并减少SASP和氧化应激。2018年，Xu等人首次报道，给药达沙替尼和槲皮素这一最初被命名为“senolytic cocktail”的组合，可以抑制SASP并减少促炎因子，从而改善老年小鼠模型的健康寿命并延长寿命。目前ClinicalTrials.gov上的记录表明，五项关于达沙替尼/槲皮素组合的临床试验已完成，另有九项研究正在活跃进行或招募中。这一大量的研究活动突显了该药物组合作为一种有前景的抗衰老和年龄相关疾病研究干预措施的极大兴趣。同时，来自体外和体内实验的大量证据支持槲皮素通过诱导凋亡、限制转移和化疗增敏来发挥抗癌作用。然而，通过口服给药进行的槲皮素临床转化因其生物利用度低而受到显著限制，这促使最近的研究努力开发先进的纳米递送系统以提高生物利用度。

**AMPK通路与衰老**

AMPK通路充当关键的细胞能量传感器，在高能量需求条件下被激活。当AMP/ATP比率升高时，AMPK被激活并磷酸化下游信号分子，最终重编程细胞代谢，从消耗能量的合成代谢过程转向产生能量的分解代谢途径，并充当线粒体健康的守护者。在2000年代，Greer等人证明，秀丽隐杆线虫的饮食限制激活了AMPK-FOXO通路，导致野生型蠕虫寿命显著延长超过30%，这暗示了AMPK通路在哺乳动物中的潜在抗衰老作用。近几十年来，科学家一直致力于确定AMPK通路延长人类寿命的深入机制。目前的证据表明，AMPK通过以下方式充当减缓衰老过程的主要调节因子：（i）协调自噬清除衰老细胞；（ii）维持线粒体稳态；（iii）抑制炎症衰老；（iv）调节细胞能量代谢。具体而言，在AMPK介导的自噬方面，AMPK/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）/SIRT1/过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ共激活因子-1α（PGC-1α）/FOXO级联反应和AMPK/Unc-51样自噬激活激酶1（ULK-1）轴是两条主要通路。2009年，Canto等人开创性地证明，骨骼肌中AMPK的激活促进线粒体脂肪酸氧化，导致NAD⁺/NADH比率增加，随后激活NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT1。此外，这项里程碑式的研究首次提出PGC-1α活性受到AMPK直接磷酸化和SIRT1介导的去乙酰化的双重调节，协同增强其下游对自噬的转录控制。同时，这项研究提供了关键的机制见解，为后续关于二甲双胍和白藜芦醇的AMPK介导的代谢和抗衰老效应的研究奠定了基础。在AMPK通路调节的线粒体稳态方面，除了NAD⁺/SIRT1/PGC-1α/FOXO轴通过清除活性氧和线粒体自噬减轻线粒体氧化应激外，AMPK介导的p53信号诱导、AMPK介导的核因子κB（NF-κB）、mTORC1和HIF-1α信号抑制均直接或间接与线粒体健康保护相关。此外，上述这些AMPK启动的信号通路或多或少与炎症衰老和能量代谢调节相关。例如，在代谢应激反应中，激活的p53上调调节细胞代谢和存活的下游靶点，包括：（i）TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR），抑制糖酵解以限制ROS产生和凋亡；（ii）细胞色素c氧化酶合成2（SCO2），增强线粒体呼吸和耗氧量；（iii）损伤调节自噬调节因子（DRAM），促进延长寿命的大自噬。总体而言，AMPK通路是一个公认的抗衰老靶点，其靶向AMPK、SIRT1和NAD⁺等信号的激活剂已在临床前模型中显示出延长健康寿命或寿命的效果。二甲双胍是一种经FDA批准30多年的抗2型糖尿病药物，通过抑制肝脏糖异生和增强外周胰岛素敏感性发挥其主要药理作用，因其在灵长类动物模型中的保护衰老能力而被认为是衰老时钟的刹车，表现出约6年的大脑衰老参数减缓。最近，一项使用灵长类动物鼠狐猴研究白藜芦醇保护衰老效应的临床前研究表明，该化合物改善了中年受试者的认知和运动表现。一项招募35-40岁女性成年人研究白藜芦醇对卵母细胞质量影响的临床试验目前正在进行。此外，NAD⁺前体，例如烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺核苷（NR），已被应用于临床试验以揭示其潜在的保护衰老益处。迄今为止，一项研究NMN作为抗衰老补充剂在40-65岁健康候选人中的疗效和安全性的临床试验已经完成。该研究报告称，NMN补充剂增强了健康成年参与者的身体耐力和一般健康标志物。另一项评估NR补充剂在早期帕金森病中延缓疾病作用的临床试验目前正在进行。这些发现突出了AMPK通路作为抗衰老干预关键治疗途径的潜力。

**AMPK通路与癌症**

虽然AMPK最初被认为是肿瘤抑制通路，但新兴研究揭示了其在恶性转化中的双重作用，它可以根据特定的细胞和微环境条件发挥促肿瘤或抗肿瘤作用。1998年，Hemminki等人首次提供了编码丝氨酸/苏氨酸激酶肝激酶B1的LKB1基因截断种系突变与Peutz-Jeghers综合征（一种癌症易感综合征）相关的证据，证明了LKB1在癌症发展中的肿瘤抑制作用。后来，在2000年代，Shaw等人提出了肿瘤抑制性的LKB1/AMPK/mTOR轴，因为LKB1被证实是AMPK的上游主导调节因子，并且通过磷酸化负向调节致癌mTOR信号。AMPK以间接和直接两种方式抑制mTOR信号，如图4所示。在间接方式中，AMPK磷酸化TSC2，TSC2作为Rheb的GTP酶激活蛋白（GAP），介导Rheb从GTP结合活性状态转化为GDP结合非活性状态。Rheb的失活直接阻断mTOR通路的激活。在直接方式方面，AMPK磷酸化Raptor，后者是mTOR结合伙伴和mTORC1的必需组分，随后抑制mTORC1活性并阻止下游信号传导。ULK1是自噬起始的关键激酶，与AMPK和mTORC1形成三方调节轴，其活性根据细胞能量状态动态调节。在营养缺乏条件下，AMPK被激活，直接激活ULK1并解除mTORC1介导的ULK1抑制，从而诱导自噬以预防癌症。相反，营养充足会激活mTORC1，然后通过抑制ULK1来抑制自噬，最终增加肿瘤发生的风险。除了LKB1/AMPK/mTOR轴，AMPK还通过抑制NF-κB通路和HIF-1α通路触发肿瘤抑制性下游信号。20世纪20年代发现的著名的“Warburg效应”描述了癌细胞中的一种现象，即即使在有氧条件下也优先利用糖酵解产生ATP，而不是利用线粒体中的氧化磷酸化，这是一种促进肿瘤快速增殖的癌细胞代谢重编程。Faubert等人报道，抑制AMPK通路活性能够在无缺氧条件下驱动HIF-1α稳定，导致Warburg效应增强，这意味着活化的AMPK负向调节HIF-1α以及由HIF-1α诱导的一系列致癌事件，例如血管生成和癌细胞增殖。此外，由关键肿瘤抑制基因TP53编码的p53蛋白已被证明在葡萄糖缺乏时，响应AMPK介导的磷酸化而诱导G1/S期细胞周期阻滞。然而，AMPK依赖性的p53持续激活最终会驱动细胞进入衰老。总之，以上总结的证据支持AMPK通路的抗肿瘤作用。然而，在某些特定条件下，AMPK通路也表现出促肿瘤作用。例如，Park等人报道40%的人类前列腺癌标本显示高度激活的AMPK，小干扰RNA介导的AMPK基因敲除和外源性AMPK抑制剂化合物C的处理抑制了癌细胞增殖并触发了癌细胞凋亡。最近，Eichner等人证明，AMPK在Kras驱动的非小细胞肺癌中通过Tfe3介导的溶酶体基因表达促进肿瘤生长，从而发挥促肿瘤功能，因为在KrasG12D和KrasG12D p53f/f小鼠模型中，AMPK的基因缺失显著减少了肿瘤负荷，但未模仿LKB1缺失的肿瘤抑制效应，这表明AMPK-Tfe3-溶酶体轴是非小细胞肺癌的一个代谢弱点。这些发现突出了AMPK一种依赖于环境的致癌作用，与其典型的肿瘤抑制功能形成对比。目前，尚无直接靶向AMPK的官方批准临床抗癌药物，针对小分子AMPK抑制剂（如化合物C）和AMPK激活剂（如MT 63-78）的研究仍处于临床前阶段。因此，开发靶向AMPK的精准治疗策略可能是未来研究的一个有前景的方向。

**AMPK通路在调节衰老与癌症中的治疗潜力**

目前的证据表明，靶向AMPK的策略在抗衰老研究中显示出比在肿瘤学中更清晰的机制见解，因为在肿瘤学中，环境依赖性效应和在肿瘤进展中的双重作用使治疗开发复杂化。因此，研究人员将重点关注经临床前验证的抗衰老药物（包括二甲双胍、白藜芦醇和NAD⁺前体）的潜在抗癌效应发现。临床上，二甲双胍仍然是处方最广泛的一线口服抗糖尿病药物。尽管其控制血糖的精确药理学机制尚未完全阐明，但一个公认的作用模式涉及抑制电子传递链中的线粒体复合物I。这种抑制减少肝脏ATP产生，导致AMP/ATP比率升高，随后激活AMPK，最终抑制肝脏糖异生。如上所述，二甲双胍在临床前模型中观察到的有前景的保护性衰老效应源于其多效机制，包括调节线粒体稳态、激活AMPK-mTOR通路、刺激下游自噬，以及伴随减少衰老相关的炎症标志物。有趣的是，二甲双胍靶向的衰老相关通路与癌症相关通路显著重叠，为其抗肿瘤活性提供了机制见解。事实上，近年来，临床前和临床发现报告了二甲双胍作为抗癌药物或化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的辅助药物的抗癌作用。例如，低剂量二甲双胍辅助化疗显著延长了卵巢癌患者的OS。Serageldin等人在一项随机对照试验中报告，在非糖尿病乳腺癌患者中，二甲双胍极大地减轻了化疗引起的毒性，同时保持了对肿瘤细胞的化疗疗效。该试验中观察到的二甲双胍的化学保护作用包括神经毒性降低、粘膜保护、疲劳减轻、心脏保护和肝脏保护。然而，根据一项II期随机对照试验的结果，在吉西他滨加厄洛替尼方案中加入常规抗糖尿病剂量的二甲双胍，对晚期胰腺腺癌患者没有显示出生存获益。因此，未来对二甲双胍在抗癌应用中的潜力的研究应系统评估包括剂量-反应关系、癌症类型特异性和分期依赖性效应、患者人群中的代谢合并症等因素。白藜芦醇是一种众所周知的植物源性多酚，富含于葡萄皮和红葡萄酒中，通过靶向AMPK通路在临床前模型中表现出从保护性衰老到潜在抗癌特性的多效作用。十多年前，Price等人首次确定白藜芦醇通过激活AMPK/NAD⁺/SIRT1信号轴来增强线粒体功能。最近，Xia等人报道了白藜芦醇抗光老化的潜在机制，包括通过AMPK调节的下游通路激活自噬、减少ROS产生、减少凋亡和减少炎症反应。与二甲双胍类似，白藜芦醇的抗衰老机制与肿瘤抑制通路存在某些共性。大量临床前研究报告了白藜芦醇在多种癌症类型中的显著抗癌作用，包括黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌和肺癌。此外，最近报道，白藜芦醇通过改变肠道微生物组和下游代谢物来增强抗PD-1治疗对胰腺癌的疗效，这间接促进了肿瘤微环境中CD8阳性T细胞的浸润。然而，白藜芦醇在人体内的低生物利用度仍然是阻碍临床前发现转化为治疗益处的关键障碍。因此，近年来科学家一直在努力提高白藜芦醇的生物利用度，例如用纳米颗粒或磷脂复合物进行封装，并发现白藜芦醇衍生物。NMN和NR都是NAD⁺前体，在临床前和临床研究中具有公认的抗衰老作用，它们根据细胞条件、肿瘤微环境以及不同癌症类型或分期对肿瘤发生具有双重影响。例如，Jiang等人揭示NAD⁺介导的三阴性乳腺癌转移抑制通过SIRT1/p66Shc信号通路发生。相反，Zhou等人报道，核因子I B（NFIB）可以通过抑制microRNA（miR）-182-5p与其在NAMPT上的靶位点结合来上调烟酰胺磷酸核糖转移酶的（NAMPT）表达（NAMPT是NAD⁺补救合成途径中的限速酶），从而增加NAD⁺水平并驱动结直肠癌（CRC）细胞增殖。考虑到NAD⁺在促进细胞健康和可能支持肿瘤生长方面的双重作用，补充NAD⁺前体需要仔细考虑个体癌症风险因素、剂量控制和医疗监督，特别是对于高风险人群或癌症幸存者。

**应激反应与基因组维护通路**

如上所述，热量限制和代谢重编程具有公认的保护性衰老和肿瘤抑制特性。然而，细胞稳态面临来自外源来源（如吸烟、紫外线暴露、电离辐射和化疗药物）和内源过程（如氧化应激、端粒磨损、致癌信号级联和肿瘤相关缺氧）的进行性DNA损伤积累的持续威胁。这些挑战主要由应激反应和基因组维护机制调节。因此，相关系统的功能衰退不仅代表衰老的一个核心标志，也是癌症发展的关键驱动因素。在此，研究人员主要关注应激反应和基因组维护通路的三个部分：（i）DNA损伤反应（DDR）通路；（ii）细胞周期调节通路；（iii）凋亡通路，以及所涉及的关键信号（如ATM、ATR、p53、Bcl-2和PARP）在衰老调节中的作用，以及癌症治疗中现有或潜在的药物靶点（如Bcl-2、PARP、CDK4/6、ATM、ATR、CHK1、MDM2、p53和WEE1）。

**应激反应与基因组维护通路与衰老**

**ATM/ATR与衰老** 2005年，Lombard等人总结了衰老与基因组稳定性之间的关系，发现DNA损伤随衰老积累，而DNA修复缺陷可产生早衰表型。如图5所示，DDR主要由两个主要触发因素启动：DNA双链断裂（DSB）和DNA复制应激，它们分别激活由ATM和ATR介导的不同信号通路。ATM是编码共济失调毛细血管扩张突变蛋白激酶的基因，是磷脂酰肌醇-3-激酶相关蛋白激酶（PIKK）家族的成员，在DNA损伤反应检查点通路中充当主调节因子。真核细胞中的ATM激酶在感知DNA DSB后可迅速切换至活性状态，然后通过磷酸化下游效应器和转导因子（包括p53）来协调各种细胞生理过程，如细胞周期阻滞和DNA修复。顾名思义，由于ATM基因突变导致功能性ATM激酶缺乏是共济失调毛细血管扩张症的潜在原因。这种早发性疾病的特征包括早衰、神经退行性变、慢性炎症、免疫功能障碍和癌症易感性。在DDR缺陷和Atm激酶表达下调的早衰小鼠模型中，已证明通过氯喹（一种有效的抗疟药物）激活Atm，通过Atm-Sirt6轴延长了早衰小鼠的寿命。长寿蛋白sirtuin 6（由Sirt6基因编码）已被观察到通过Atm介导的磷酸化来阻止其泛素化和降解。此外，在小鼠和人类细胞中，ATM激酶已被证实负责招募端粒酶（一种负责端粒长度维持的酶），这表明抑制ATM活性会导致进行性端粒缩短——一种典型的衰老标志。相反，Kang等人揭示了一种ATM介导衰老过程的新机制。减弱的ATM激酶活性已被证明有助于恢复溶酶体酸化依赖性自噬和清除功能失调的线粒体，以恢复正常和加速衰老的细胞中恢复线粒体功能，这意味着抑制ATM激酶活性可以改善细胞衰老（一种不可逆的细胞周期停滞过程）。同样，对于ATR，Ruzankina等人发现，在成年阶段，Atr敲除小鼠表现出早发性衰老表型，包括头发变白、胸腺退化、骨质疏松以及组织和特异性干细胞和祖细胞耗竭。此外，ATR已被证明在人类细胞的端粒稳态中起重要作用。然而，Feringa等人证明，持续的ATR激活是细胞衰老的关键驱动因素。从机制上讲，DNA修复中间体的积累（低效修复的一个标志）会放大ATR信号。随后，这种持续的ATR激活在G2期启动衰老程序，导致细胞周期退出并最终保持基因组稳定性。因此，作为基因组稳定性的关键守护者，当前研究表明ATM和ATR在衰老过程中都表现出矛盾的作用。

**p53与衰老** TP53是一个关键的肿瘤抑制基因，被认为是基因组的守护者，其体细胞突变是人类癌症中最常见的遗传改变，在大约一半的人类癌症病例中可观察到。TP53编码肿瘤蛋白53（p53），这是一种转录调节因子，通过响应各种细胞应激（如DNA损伤、致癌信号和氧化应激）触发瞬时或永久的细胞周期停滞来确保人类长寿。Richardson证明了TP53突变与全球25个癌症部位的癌症发病率随年龄快速增长之间的显著相关性，这表明突变型p53有利于老年人群的癌症发展。虽然TP53被公认为肿瘤抑制基因，但其作为衰老相关基因的作用仍不太清楚。已有研究表明，在p53活性增强的p53+/m小鼠中，p53介导的细胞周期阻滞虽然阻止了受损细胞增殖，但也可能耗竭具有增殖潜力的造血干细胞。这种耗竭会损害可再生组织的结构和功能，最终导致衰老。此外，基于对由杂合TP53突变或p53 N端截断引起的异常p53激活小鼠加速衰老的研究，Wu和Prives提出，生物体的正常衰老依赖于p53被其负调节因子鼠双微体2同源物（MDM2）充分调节。因此，突变型p53的过度激活会加速衰老。在免疫调节方面，在一定程度上，p53被认为是一种抗衰老调节因子。例如，在p53缺陷小鼠中，记忆表型T细胞的积累以自发方式加速，T细胞增殖能力受限，最终导致免疫系统衰老，即免疫衰老。此外，在非小细胞肺癌中，PD-1/PD-L1驱动的T细胞耗竭可以通过稳定和激活的p53缓解，这归因于其在miR-34依赖性PD-L1下调中的作用。越来越多的证据表明，p53转录调节编码关键细胞因子和趋化因子的基因，所有这些基因在抗肿瘤免疫中招募和激活免疫细胞方面都发挥重要作用。此外，已发现p53在抑制促肿瘤M2型巨噬细胞极化中起关键作用。基于以上发现，建议通过适当调节维持p53的正常活性对于避免衰老表型形成至关重要，并且还可以保护生物体免受免疫衰老。

**Bcl-2与衰老** Bcl-2是Bcl-2蛋白家族的创始成员。该家族蛋白共享一个或多个Bcl-2同源（BH）域，并发挥抗凋亡（如Bcl-2和Bcl-xL）或促凋亡（如Bax、Bak、Noxa和Puma）作用。BCL2是一种编码抗凋亡蛋白Bcl-2的癌基因，最初观察到其在B细胞淋巴瘤中因染色体易位而过度表达，表明其与癌症发展密切相关。大量研究报告，凋亡失调可通过影响细胞衰老和组织稳态来促进衰老过程，最终导致年龄相关疾病。作为一种抗凋亡基因，BCL2在上一世纪就被报道与动物模型的寿命延长相关，表明其通过抑制神经元凋亡在促进长寿方面具有潜在作用。然而，Martin等人于2023年发表的一篇综述揭示了Bcl-2家族蛋白在衰老中的多方面作用，包括不仅作为清除衰老细胞的靶点（通过使用BH3模拟物阻断Bcl-2抗凋亡蛋白），还可以被调节以减轻SASP（通过促进促凋亡的Bax/Bak介导的线粒体外膜通透化（MOMP））。

**PARP与衰老** MOMP触发细胞色素c和其他凋亡因子从线粒体膜间隙不可逆释放到细胞质中，在大多数情况下导致不可逆的caspase激活。这些效应caspase靶向多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP），这是一种关键的DNA修复酶，通过切割使其修复活性失活，从而确保有效的凋亡细胞死亡。Caspase介导的PARP切割是凋亡的一个标志，并且是程序性细胞死亡的关键生化标志物。有趣的是，PARP在衰老调节中表现出复杂且多方面的功能。PARP抑制剂奥拉帕利已被证明不仅可以加剧细胞衰老——通过放大DNA损伤、上调衰老标志物（如SA-β-gal和p21）以及诱导不可逆的细胞周期停滞，特别是在复制性衰老的巨噬细胞中——而且在高剂量下还能触发混合的凋亡和坏死细胞死亡。这一发现强调了在预先存在衰老细胞积累的老年患者中存在的潜在风险。相反，2011年，Bai等人首次报道，基因敲除或PJ34介导的药理学抑制主要的NAD⁺消耗酶PARP1，能显著增加细胞内NAD⁺水平，特别是在棕色脂肪组织和骨骼肌中，从而激活NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT1。在他们的研究中，PARP1缺陷小鼠表现出改善的代谢表型，这些效应在SIRT1敲除后显著减弱，证实SIRT1是PARP抑制剂介导的代谢调节的中心介质。因此，慢性PARP1激活可能通过耗竭细胞NAD⁺池来导致衰老，从而损害NAD⁺依赖性长寿通路。然而，短暂的PARP1活性对于维持基因组稳定性至关重要，表现出环境依赖性效应。最近，Guo等人报道，PARP1敲除的果蝇模型显示AMPK信号增强、线粒体更新加速和肌肉功能能力改善。总体而言，PARP抑制剂在衰老调节中的作用在当前理解中存在明显矛盾。

**应激反应与基因组维护通路与癌症**

**FDA批准的靶向Bcl-2、PARP和CDK4/6的抗癌疗法** 虽然靶向应激反应和基因组维护通路（如ATM、ATR、p53、Bcl-2和PARP）用于抗衰老干预在很大程度上仍局限于细胞和动物模型的临床前研究，但这些相同通路在肿瘤学中的治疗开发已经取得了显著的临床转化。例如，Venetoclax是首个小分子Bcl-2选择性抑制剂，已被FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）和某些淋巴瘤亚型。Venetoclax的药理学机制是通过拮抗抗凋亡的Bcl-2来促进癌细胞的程序性细胞死亡。此外，已报道Venetoclax通过阻止呼吸链超复合物的形成来增加ROS的产生，从而增强效应T细胞的功能。自2014年以来，PARP抑制剂，包括奥拉帕利、rucaparib和niraparib，已逐步被FDA批准主要用于治疗具有BRCA突变