《Molecules》：Grape Seed Extract as an Adjuvant Therapy for Huntington Disease; A Narrative Review of Biological Plausibility and Potential Clinical Outcomes
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亨廷顿病（Huntington disease, HD）是一种致残性遗传性疾病，患病率为2.7/10万。该病属于神经退行性疾病，因基底节纹状体及皮质神经元丢失，引发认知、行为及运动症状。当前治疗仅针对症状管理，未触及疾病病理生理机制。葡萄籽提取物（grape
亨廷顿病（Huntington disease, HD）是一种致残性遗传性疾病，患病率为2.7/10万。该病属于神经退行性疾病，因基底节纹状体及皮质神经元丢失，引发认知、行为及运动症状。当前治疗仅针对症状管理，未触及疾病病理生理机制。葡萄籽提取物（grape seed extract, GSE）是由多酚、蛋白质及脂质组成的复杂混合物，具有抗氧化与抗炎特性。本叙事性综述探讨GSE作为HD潜在辅助治疗的适用性。临床前研究显示，GSE可通过生物学上合理的机制发挥神经保护作用；临床研究证实，GSE可作用于与HD发病机制相关的氧化还原及炎症通路。尽管目前缺乏直接针对HD患者的GSE临床试验，但GSE的作用机制与HD病理机制存在重叠，且其安全性良好，具备成为辅助治疗的潜力。研究人员认为有必要开展针对性临床研究，以明确GSE的完整治疗潜力。
1. 引言/背景
亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病，由功能获得性突变导致，全球患病率为2.7/10万。其诊断通常基于明确的家族史或阳性基因检测结果，结合统一亨廷顿病评定量表总运动评分及诊断置信度评分进行分期，该量表通过分析眼球运动、言语、交替手部动作、肌张力障碍、舞蹈症及步态等指标评估疾病阶段。HD临床表现包括严重的认知与人格改变，以及协调能力与运动技能缺陷，最终导致活动能力丧失，具体症状涵盖舞蹈症、协调障碍、体重下降、骨骼肌消耗、心力衰竭、抑郁、精神病及强迫症等。上述症状源于基底节纹状体（尤其是壳核与尾状核）及皮质的神经元丢失，随着疾病进展，皮质变薄呈现从后向前的趋势，运动症状随之演变：早期以舞蹈症为主，进展至晚期则进入运动减少期，表现为运动迟缓、肌张力障碍及平衡步态障碍。同时，纹状体、苍白球及黑质内γ-氨基丁酸（GABA）水平降低，症状差异与受累脑区相关。目前提出的HD发病机制包括突变HTT基因形成的神经元聚集体导致泛素-蛋白酶体通路失调、转录失调、谷氨酸升高引发的兴奋性毒性、线粒体功能障碍导致的能量代谢异常、神经炎症，以及轴突运输与突触功能障碍。
当前HD管理以症状控制为核心，尚无治愈手段。针对舞蹈症等运动障碍，一线用药为丁苯那嗪，其通过可逆性抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2）降低中枢神经系统多巴胺水平，但可能引发抑郁、失眠、静坐不能及嗜睡等不良反应，用药期间需密切监测患者情绪与行为变化。多巴胺拮抗剂作用机制相似，可改善运动与精神症状，但同样存在静坐不能、迟发性运动障碍等风险。金刚烷胺作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，高剂量时可减轻舞蹈症；左旋多巴、多巴胺受体激动剂等帕金森病药物可用于合并帕金森样症状的HD患者；局部肌张力障碍可采用肉毒毒素治疗。精神症状建议首选心理咨询等非药物干预，抗抑郁药疗效尚未得到证实。新兴疗法包括干细胞治疗、基因治疗，以及靶向rAAV-SiHTT降低mHTT水平的AMT-130、靶向HTT mRNA外显子1诱导RNA干扰的ALN-HTT02等临床试验药物，但尚未获批用于临床，因此仍需探索潜在的辅助治疗策略。
HD的神经退行性变源于4p16.3染色体上亨廷顿（HTT）基因的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复扩增，且该重复序列不稳定，随世代传递长度增加，呈现遗传早现现象。HD平均发病年龄约为40岁，男女发病率无差异，CAG重复次数直接影响发病年龄与表型：≥42次重复时疾病外显率为100%，36-41次重复者可能终身无明显症状。突变后的HTT基因可发生聚集，进而引发转录失调、蛋白酶体功能障碍、自噬诱导、细胞内钙释放、线粒体衰竭、凋亡及突触外NMDA受体介导的兴奋性毒性。现有疗法的局限性在于无法延长生存期或靶向病理机制，而多酚类物质已被证实具有神经保护作用，或可改善HD患者生存期与运动症状。GSE作为一种成本低、多酚含量高且安全性良好的制剂，具备作为辅助治疗干预HD病理过程的潜力。本综述将系统阐述GSE的成分组成、各成分的生物活性（包括抗炎、抗氧化、抗线粒体损伤效应）及其在减轻HD症状中的作用，总结其生物学合理性与安全性特征，为后续开展GSE作为HD辅助治疗的临床试验提供依据。
2. 方法
研究人员通过全面文献检索识别评估GSE、其多酚成分及相关神经保护作用的研究，检索数据库包括PubMed与Phenol Explorer，检索词设定为“亨廷顿病”“葡萄籽提取物”“原花青素”“多酚”。纳入标准为研究涉及GSE或其代谢产物与神经退行性变相关机制（如氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍或血脑屏障穿透）；排除与GSE及神经退行性结局无关的研究。
3. 葡萄籽提取物：成分与化合物
葡萄是全球广泛种植的水果，中国、意大利、法国与美国为主要产区。酿酒过程中，1kg葡萄压榨后可产生0.3kg固体副产物（葡萄果渣），其中葡萄果渣含25%葡萄梗、25%种子与50%果皮。葡萄籽占果渣重量的比例稳定，其自身成分约为13%-19%油脂（含多酚与脂肪酸）、11%蛋白质及60%-70%膳食纤维，具体组成受生长环境影响：干旱条件会降低葡萄藤总酚含量及长期抗氧化能力，而适度水分胁迫可增加葡萄籽酚类化合物含量，表明酚类可作为种子的保护机制，但存在饱和阈值；温度与紫外线辐射应激也可诱导酚酸合成，但严重胁迫时保护作用不再增强。目前澳大利亚、韩国、日本及美国市场对葡萄籽油或提取物的需求持续增长。GSE的生产工艺分为有机溶剂法与机械法：有机溶剂法通过蒸馏回收溶剂，提取率较高，但残留的乙醇、甲醇、己烷及石油醚等溶剂的神经与发育毒性尚未明确；机械法通过过滤提取，产品品质更高，尽管总提取率较低，但更具应用优势。
GSE含有多种关键生物活性成分，酚类是其主要生物活性组分，占总种子重量的5%-8%，核心酚类化合物包括黄烷-3-醇（原花青素）、黄酮醇、羟基肉桂酸及羟基苯甲酸，具体黄酮类成分因葡萄品种而异，常见包括没食子酸、儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素3-O-没食子酸酯，其中儿茶素与表儿茶素的浓度在不同品种干物质中分别为12-358 mg/100 g与96-421 mg/100 g。GSE还富含抗氧化维生素C与维生素E，以及饱和与不饱和脂肪酸，其中多不饱和脂肪酸占比达85%-90%，亚油酸占多不饱和脂肪酸的65%。GSE通过原花青素关联多种酶促与非酶促抗氧化成分，尽管其为异质性混合物，但各生物活性成分均可独立发挥特定代谢功能，协同抵御HD导致的细胞损伤，联合应用可能产生叠加或协同获益。
4. 葡萄籽提取物作为亨廷顿病辅助治疗的机制
GSE通过其生化组分对HD发挥多重有益效应，涵盖抗氧化、抗炎及线粒体稳定性调节三大核心机制。
4.1 抗氧化特性
氧化应激源于氧化还原反应失衡，导致活性氧（ROS）生成增加，进而引发炎症、脂质过氧化、蛋白质降解及其他必需分子损伤。GSE因富含儿茶素、表儿茶素、没食子酸及原花青素等多酚类化合物，可有效减轻氧化应激：这些成分可直接清除过氧化氢、羟自由基及超氧阴离子等ROS，并通过降低一氧化氮水平，阻断氧化应激诱导的核因子-κB（NF-κB）等氧化还原敏感性转录因子激活。研究显示，GSE可降低丙二醛（脂质过氧化标志物）、氧化低密度脂蛋白及蛋白质羰基化水平，同时提升总抗氧化能力及过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性，且原花青素的自由基清除能力强于维生素C与维生素E。
GSE的原花青素分子可通过清除ROS防止脂质氧化，并螯合铜、铁等过渡金属，该效应在黄烷-3-醇、没食子酸、儿茶素及原花青素中尤为显著，其抗氧化能力可通过氧自由基吸收能力、2,2-二苯基-1-苦基肼自由基及ABTS清除实验量化。有氧呼吸初始生成的超氧阴离子经酶促歧化转化为过氧化氢，铁等过渡金属可催化过氧化氢生成高反应性羟自由基，参与DNA等细胞组分的氧化损伤，与癌症及神经退行性疾病密切相关。炎症组织中易发芬顿反应，吞噬细胞等免疫细胞可从铁蛋白储存库中释放铁，GSE通过螯合游离铁阻断该反应进程。
原花青素还可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路发挥抗氧化损伤保护作用，该通路参与细胞增殖、生长、分化、蛋白质合成、葡萄糖代谢、迁移及凋亡调控。生理氧化应激状态下，GSE原花青素可激活PI3K/Akt通路减轻细胞损伤，神经元细胞预处理的GSE可促进PI3K/Akt磷酸化，降低ROS生成并抑制凋亡；而在病理性氧化应激（如胰腺癌细胞模型）中，GSE原花青素可下调PI3K/Akt信号，阻滞细胞周期G2期进展并诱导凋亡。此外，GSE可上调谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶的基因表达，研究显示12.5 μg/mL浓度的GSE可减少线粒体损伤，使细胞内ROS与超氧化物水平降低3.5倍。
突变亨廷顿蛋白（mHTT）表达可导致过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）缺乏，该因子是线粒体抗氧化酶表达的关键共调节因子，其缺失会引发氧化应激、DNA损伤及纹状体变性。当前HD的抗氧化管理包括应用酶促（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶）与非酶促（抗坏血酸、α-生育酚、谷胱甘肽、视黄酸、类胡萝卜素、黄酮类）抗氧化剂，GSE同时涵盖这两类抗氧化成分，因此是干预HD氧化应激的合理辅助选择。此外，GSE可抑制5-脂氧合酶等促炎介质释放，改善阿尔茨海默病患者脑内乙酰胆碱缺乏状态，还可增强核因子E2相关因子2（Nrf2）活性——该转录因子通过整合抗氧化与抗炎反应降低氧化应激及炎性细胞因子表达，是抗氧化基因表达的核心调控因子，在帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病中发挥关键作用。GSE通过两种机制调控Nrf2通路：一是修饰Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）的半胱氨酸残基，促进Nrf2与Keap1解离，稳定Nrf2并促进其入核，与小Maf蛋白结合后启动抗氧化与解毒酶编码基因的转录；二是激活AMP依赖的蛋白激酶（AMPK），使其磷酸化p62，p62结合Keap1后解除其对Nrf2的抑制，形成正反馈环路持续增强抗氧化基因转录。这种协同调控机制在慢性神经炎症背景下尤为重要，GSE通过抑制NF-κB与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路并增强Nrf2活性，有望减轻HD中的氧化驱动性神经退行性变。
4.2 抗炎特性
GSE兼具直接与间接抗炎作用。直接抗炎机制包括三方面：其一，直接阻断NF-κB激活，抑制IκB激酶（IKKα/β）磷酸化，阻止IκBα降解及NF-κB p65亚基核转位，从而抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、环氧合酶-2（COX-2）及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等促炎细胞因子与酶的转录；其二，抑制MAPK通路，通过激活MAP激酶磷酸酶（MKP）使ERK1/2、JNK及p38等MAP激酶去磷酸化，负向调控应激反应；其三，调节信号转导与转录激活因子（STAT）蛋白，直接抑制STAT3（Tyr705）与STAT3（Ser727）磷酸化，抑制Th17细胞分化，同时增强STAT5活性，促进调节性T细胞生成，发挥抗炎效应。
间接抗炎机制主要依托肠-脑轴实现：一方面，GSE可调节肠道菌群，减轻葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎，减少拟杆菌属、Dubosiella属、韦荣球菌属等促炎菌，增加阿克曼氏菌（Akkermansia）等有益菌丰度，后者可将黏蛋白降解为短链脂肪酸，参与小胶质细胞稳态调控；另一方面，结肠菌群可将未被直接吸收的GSE原花青素代谢为高生物利用度的5-(3′,4′-二羟基苯基)-γ-戊内酯等产物，激活Nrf2通路增强细胞防御能力，降低全身炎症反应，减少神经炎症触发因素。
在HD临床确诊前，mHTT即可激活小胶质细胞与星形胶质细胞，诱发神经炎症，导致IL-6、IL-8、IL-4、IL-10及TNF-α等促炎细胞因子释放，长期作用会增加神经元易感性并加速疾病进展。GSE对此具有直接抗神经炎症效应：首先，GSE及其代谢产物可穿透血脑屏障，其中花青素与矢车菊素糖苷等小分子可在大鼠脑内蓄积，儿茶素与表儿茶素也可在脑组织中检测到，但大分子聚合原花青素的脑内浓度极低，人体脑内各多酚的生物利用度仍需进一步验证；其次，GSE可通过调控PI3K/AKT通路调节TLR4与NF-κB表达，促进小胶质细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化，同时抑制胶质细胞内蛋白过表达并恢复沉默调节蛋白（sirtuin）水平——后者是HD的潜在治疗靶点；此外，GSE可降低海马区JNK、IL-6及TNF-α等促炎标志物表达。目前口服GSE达到HD治疗效应的脑内浓度及所需剂量仍是研究局限，需进一步探索。
4.3 线粒体支持
GSE可维持线粒体结构与功能稳定，核心机制为阻断线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，防止膜电位去极化与凋亡发生。mPTP开放会导致线粒体肿胀、促凋亡蛋白释放及氧化磷酸化解偶联，调控钙离子与线粒体ROS的转运。GSE通过提高mPTP开放阈值维持线粒体完整性，延缓神经元丢失：分子层面，GSE促进糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）磷酸化，后者与腺苷酸转运蛋白（ANT）结合，阻止ANT与亲环蛋白D（CypD）形成复合物，从而维持线粒体膜电位与ATP生成。该效应在小鼠神经母细胞瘤N2a细胞再氧合损伤模型中得到验证，GSE可恢复线粒体膜电位并增加ATP生成，同时通过下调C/EBP同源蛋白（CHOP）、葡萄糖调节蛋白78（GRP78）及caspase-12转录减轻线粒体内质网应激，抑制凋亡应激反应。值得注意的是，GSE在肿瘤细胞中的作用相反，可通过抑制线粒体电子传递链复合物III活性与谷胱甘肽活性诱导凋亡。此外，GSE可调控线粒体钙内流与释放，通过影响三羧酸循环相关分子间接调节钙稳态，在兴奋的海马神经元中，GSE可阻止谷氨酸兴奋引发的钙内流，减少钙介导的线粒体损伤，但在肿瘤细胞中反而增加线粒体钙内流，体现其作用的选择性。
4.4 认知效应
GSE对神经发生与认知功能具有正向调节作用。成年脑内神经发生集中于脑室下区与颗粒下区，神经发生率与认知水平正相关，该过程依赖脑源性神经营养因子（BDNF）。GSE可通过神经营养因子通路增加BDNF表达，进而提升突触素蛋白水平，促进突触发生与长时程增强，支持突触形成与认知功能，发挥“抗衰老”效应。综上，GSE的抗氧化、抗炎、线粒体稳定及神经营养特性使其成为神经退行性疾病的多靶点干预候选物，其可同时作用于HD的多条病理通路，具备作为疾病修饰辅助治疗而非单纯症状干预的潜力。
5. 治疗有效性证据
尽管GSE在HD领域的临床研究仍较匮乏，但临床前证据显示其可减少mHTT/多聚谷氨酰胺（polyQ）聚集并改善疾病表型。Wang等首先在果蝇模型中证实，GSE可显著抑制表达亨廷顿蛋白片段-EGFP融合蛋白的可诱导嗜铬细胞瘤细胞内的polyQ聚集，且能延长elav>Q93htt exon1果蝇的寿命；另一项果蝇研究也显示GSE补充可改善生存期、运动功能并减少神经退行性变。Wang等进一步在HD小鼠模型中验证该效应：转基因小鼠每日给予100 mg/kg GSE后，运动技能衰退减缓，生存期较安慰剂组延长，由于R6/2小鼠呈现快速进展的HD表型，该结果提示GSE可能作用于疾病核心机制而非非特异性行为效应。上述研究共同表明，GSE在多种HD相关实验模型中均发挥神经保护作用。
该发现与HD领域的研究共识一致，即氧化应激与蛋白稳态失衡是关键治疗靶点。相关综述指出，葡萄籽原花青素（GSPE）可抑制表达Htt103Q-EGFP的PC-12细胞内mHTT聚集，并减轻mHTT表达诱导的氧化损伤，提示GSPE兼具抑制聚集与减轻氧化损伤的双重作用。神经退行性疾病多酚类研究也为机制合理性提供支持：多酚类化合物可调控自噬与蛋白稳态、线粒体功能障碍及神经炎症等与HD发病密切相关的通路。综上，现有临床前证据表明GSPE/GSE可：①减少细胞HD模型的聚集与氧化损伤；②改善HD果蝇模型的生存期；③改善HD小鼠模型的运动衰退与生存期。
尽管尚无直接针对HD患者的GSE临床试验，但葡萄来源多酚的人体研究为转化应用提供了参考。多项随机对照试验显示，GSE补充可调节氧化应激与炎症生物标志物（与HD病理机制重叠），例如8周补充干预可改善谷胱甘肽与丙二醛水平，优化氧化还原平衡并减轻脂质过氧化；其他试验也报道了氧化应激标志物的降低，但炎症结局因人群与研究设计差异呈现异质性。葡萄多酚随机试验的系统评价显示，GSE可改变C反应蛋白（CRP）、IL-6、TNF-α等炎症介质水平，效应量受产品配方、剂量及基线炎症状态影响。此外，人体试验还观察到GSE改善内皮功能与血管张力，包括增强血流介导舒张与小幅降低血压。尽管上述结果不能直接证明GSE对HD的疗效，但证实口服GSE可在人体内调控相关生物学通路，为开展以氧化应激、炎症及功能终点为核心的HD临床试验提供了依据。
6. 安全性与不良反应
GSE安全性良好，不良反应轻微。多项临床试验记录的短期常见不良反应包括瘙痒、头晕、咽痛及咳嗽，在针对GSE抗氧化、抗炎特性及血糖控制的临床试验中，未报告一致性严重不良事件。一项健康受试者研究中，每日口服1000-2500 mg GSE连续4周，未发现显著不良反应或生命体征异常，便秘、恶心、腹泻及头痛等轻度反应均为一过性，与GSE摄入相关性低。现有研究常用剂量为300-600 mg/天，疗程4-12周，无导致研究终止的不良事件；高剂量下除血小板轻度升高外，GSE对摄食量、器官重量及血液学指标无显著影响，但长期安全性数据仍不足。
由于HD患者可能需要终身服用GSE，其长期安全性仍需深入研究。目前关于GSE在HD阳性孕妇中的疗效与安全性、是否存在致畸风险的数据匮乏，但一般人群孕期多酚研究可提供参考：研究显示多酚与孕妇健康呈正相关，可减轻炎症负荷并改善代谢调节，但黄酮类多酚可穿透胎盘屏障，过量摄入可能导致胎儿心血管不良结局（如妊娠晚期动脉导管收缩），剂量与暴露时机是需要关注的核心因素。GSE作为黄酮类多酚的浓缩来源，已证实可调控妊娠期糖尿病的炎症进程，这为探索其作为HD氧化与炎症通路调节剂提供了支持，尽管孕期研究结果不能直接推广至神经退行性疾病，但有助于理解多酚的生物学活性。
此外，需关注GSE与现有HD治疗药物的相互作用。当前HD对症治疗药物多经细胞色素P450（CYP）通路代谢（如CYP2D6、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19），其中丁苯那嗪与氘代丁苯那嗪经CYP2D6代谢，若GSE影响该通路，可能改变药物暴露水平。实验研究显示，10 μM GSE可抑制CYP2C9与CYP3A4，可能影响相关HD药物的代谢；另一项针对9种市售GSE产品的研究发现，4种产品对CYP3A4无影响，其余5种表现出6.4%-26.8%的抑制作用，提示GSE的提取工艺与植物化学组成差异可能导致其对代谢通路的影响不同。目前关于GSE临床意义明确的药物相互作用证据有限，需在HD多药联用的临床背景下进一步明确其对药物代谢酶的影响。
7. 未来方向与挑战
尽管GSE作为HD辅助治疗前景广阔，但临床转化仍面临多项挑战。首要问题是缺乏HD特异性临床试验，未来研究应优先开展早期临床试验，评估GSE在HD患者中的安全性、耐受性及生物学靶点参与度，尤其需纳入携带致病基因的无症状患者，探索疾病预防潜能。其次是标准化难题：GSE制剂的多酚组成因葡萄品种与提取工艺差异显著，未来试验需确定跨工艺一致的治疗浓度标准。最后是长期安全性数据缺失：尽管短期安全性良好，但HD人群的长期使用风险、潜在相互作用及累积效应仍需监测。尽管存在制剂异质性、生物利用度及长期安全性等挑战，但机制合理性与临床前有效性的契合支持开展针对性临床评估。总体而言，GSE应被视为低风险辅助治疗策略，可与新兴疾病修饰疗法联用，而非替代现有方案。
8. 结论
HD仍是一种进行性神经退行性疾病，现有治疗仅能改善症状。氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍及蛋白稳态失衡已被证实是疾病进展的核心驱动因素。GSE作为多酚富集复合物，通过抗氧化、抗炎、线粒体稳定及神经营养效应直接靶向上述病理机制。细胞、果蝇及小鼠HD模型的临床前研究一致显示，GSE可减少突变HTT聚集、改善运动功能并延长生存期。尽管HD特异性临床试验尚缺，但人体研究证实GSE可调控与HD发病机制相关的氧化应激与炎症通路，且短期安全性良好，支持进一步研究探索。综上，GSE是一种符合HD生物学特征的多靶点辅助治疗策略，后续严谨研究有望明确其在延缓疾病进展、改善患者预后中的潜在价值。
