简短总结
长期暴露于紫外线B是导致角质形成细胞癌的重要环境因素，它通过表观遗传和转录调控机制促进皮肤肿瘤的形成。目前，染色质重塑、炎症激活与角质形成细胞恶性转化之间的分子机制仍不明确。本研究结合ATAC-seq和RNA-seq技术，系统分析了持续紫外线B刺激下全基因组的染色质可及性及转录组变化。染色质可及性增强的区域多含有致癌基因，而差异表达基因则主要聚集在与炎症相关的通路中。模式分析显示AP-1转录因子家族在这些区域中显著富集，进一步研究发现ATF3是恶性转化过程中的核心调控分子。功能实验表明ATF3能够抑制紫外线B诱导的恶性行为。该研究揭示了长期紫外线B导致皮肤癌的关键机制，同时为预防和干预角质形成细胞癌提供了新的肿瘤抑制因子及潜在的治疗靶点。
摘要
目前用于预防和抑制角质形成细胞癌发生发展的方法较为有限，因此亟需寻找新的治疗靶点。作为重要的环境致病因素，长期紫外线B暴露会通过表观遗传重编程改变染色质可及性和基因表达模式，从而促进角质形成细胞的恶性转化，这一机制尚未完全明确。本研究建立了长期紫外线B照射模型来诱导角质形成细胞恶性转化，并运用ATAC-seq和RNA-seq技术进行综合分析。我们发现了4903个染色质可及性发生改变的区域，其中促进肿瘤发生的基因如TP63、KRT13、KLF8和EGFR所在的区域染色质可及性升高，同时AP-1家族的模式也在此类区域中富集。RNA-seq分析则发现了1136个差异表达基因，它们大多集中在与炎症相关的通路中。综合分析显示，开放染色质区域中与炎症相关的基因也呈现富集现象。经过筛选，我们发现ATF3在紫外线B暴露后表达水平下降。功能实验证实ATF3能够抑制紫外线B诱导的角质形成细胞恶性转化。此外，ChIP-qPCR验证显示GDA（鸟嘌呤脱氨酶）是ATF3的直接下游靶基因。ATF3结合能力的降低会提高GDA启动子区域的染色质可及性，进而上调GDA的表达，推动恶性转化的进程。总之，我们的研究结果表明，长期紫外线B暴露会改变染色质和转录组结构，而ATF3及其直接靶基因GDA则是紫外线B诱导角质形成细胞癌的关键肿瘤抑制调控模块。
