综述：自噬-衰老-炎性小体轴：神经退行性疾病中的新型三联体？

《Ageing Research Reviews》：The Autophagy-Senescence-Inflammasome Axis: A Novel Triad in Neurodegenerative Diseases?

　　苏伦达尔·埃拉潘|普尼特·普拉桑纳·库朱尔|阿马尔·钱德拉·蒙达尔
印度新德里贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学生命科学学院细胞与分子神经生物学实验室，邮编110067

摘要
慢性神经炎症是大脑衰老和神经退行性疾病的标志性特征，但其持续存在的分子机制至今尚未完全阐明。虽然自噬功能障碍、胶质细胞衰老以及炎性小体激活已被证实是导致神经退行性变的重要因素，但这些过程往往被单独分析或仅通过两两相互作用进行研究，因此它们对慢性神经炎症及疾病进展的总体贡献仍不明确。本文综合了现有证据，提出了一种整合性的“自噬-衰老-炎性小体轴”理论，即受损的自噬功能、衰老的胶质细胞以及炎性小体信号之间的相互作用，共同构成了一个自我维持的神经炎症循环。我们探讨了缺陷性自噬如何引发线粒体功能障碍、氧化应激和危险信号传导，而衰老的星形胶质细胞和小胶质细胞则通过衰老相关分泌表型加剧炎症反应。这些相互关联的过程最终导致慢性炎性小体激活，其中线粒体功能障碍则是核心机制。来自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、中风以及慢性神经性疼痛等疾病的证据表明，这一病理网络具有广泛的相关性。此外，我们还分析了目前针对自噬、衰老和炎性小体通路的疗法，指出了单一靶点治疗的局限性以及多靶点干预的潜力。通过将这些过程整合到一个统一的框架中，本综述为理解神经炎症衰老的潜在分子机制提供了新见解，并将“ASI轴”视为治疗神经退行性疾病的重要靶点。

引言
神经退行性疾病和慢性神经系统疾病逐渐被认定为由持续性且失调的神经炎症所导致的疾病，持续的免疫激活会进一步引发神经元功能障碍、突触丢失以及组织退化（W. Zhang等人，2023）。在这一炎症反应中起核心作用的是炎性小体，这是一种胞质内的多蛋白信号复合体，能够感知细胞应力、危险相关分子模式以及病原体刺激。一旦被激活，炎性小体会促进促炎细胞因子的成熟，包括白细胞介素-1β和白细胞介素-18，同时还会引发一种称为焦亡的程序性细胞死亡炎症形式（Coll & Schroder，2025a；Franke等人，2021a）。尽管在急性感染或损伤时炎性小体激活具有保护作用，但在中枢神经系统中长期激活则会导致胶质细胞持续活化、神经元易受损伤以及神经退行性变加剧（Piancone等人，2021）。

在各类炎性小体复合体中，NLR家族吡啉结构域含3蛋白因对线粒体功能障碍、氧化应激、溶酶体稳定性下降以及蛋白质聚集具有敏感性，因此在神经退行性疾病研究中最为常见（Anderson等人，2023；Ramachandran等人，2024）。然而，越来越多的证据表明，衰老和患病大脑中的炎性小体激活并非孤立现象，而是与衰老相关的机制紧密协同，包括缺陷性自噬和胶质细胞衰老（Q. Wang等人，2024）。这些过程共同导致了慢性低度神经炎症的产生，这种炎症通常被称为“神经炎症衰老”，它与阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、创伤性脑损伤以及中风后的神经退行性变密切相关（Alrouji等人，2026；Nosi等人，2021）。

自噬是一种在进化上高度保守的过程，通过依赖溶酶体的降解机制来清除受损的细胞器、线粒体以及蛋白质聚集体（Ryter等人，2019）。在脑部面临代谢和氧化应激的情况下，高效的自噬作用对于维持神经元和胶质细胞的稳态至关重要。而缺陷性自噬，尤其是线粒体自噬和脂质自噬等功能受损，会导致线粒体功能障碍、线粒体ROS释放以及线粒体DNA释放，这些都是强烈的炎性小体激活因子（Tran & Reddy，2021）。此外，胶质细胞衰老也被认为是导致神经炎症的重要因素。处于衰老状态的胶质细胞会出现细胞周期不可逆停滞、代谢功能障碍，并表现出衰老相关分泌表型。该表型表现为持续释放多种炎症介质，如IL-6、IL-1β、TNF-α以及高迁移率族盒1蛋白（HMGB1）（Muela-Zarzuela等人，2024；Nadeem等人，2025；B. Wang等人，2024）。

更重要的是，越来越清楚的是，上述三种过程并非独立的病理事件，而是形成一个正向反馈循环。自噬功能异常会导致线粒体功能障碍和氧化应激加剧，进而通过NF-κB激活、线粒体DNA释放、溶酶体稳定性下降以及cGAS-STING通路的激活，促使炎性小体被激活（J. Kim等人，2023）。反过来，慢性炎性小体激活又会通过持续的IL-1β/IL-18信号以及增强与衰老相关分泌表型相关的炎症级联反应，进一步推动胶质细胞衰老。另一方面，衰老的胶质细胞在自噬相关通路和溶酶体功能方面也存在异常，从而持续维持炎性小体激活和炎症状态（Majumdar等人，2026）。所有这些数据都清楚地表明，在衰老和神经退行过程中，存在一个病理上自我维持的自噬-衰老-炎性小体轴，正是它导致了慢性神经炎症（图1）。

然而，尽管人们对这些相互作用的认识日益加深，仍有若干重要的机制问题尚未解决。目前尚不清楚自噬功能障碍是否总是先于炎性小体激活出现，还是炎性小体信号本身也可能以疾病特异性方式 secondary地损害自噬过程。同样，胶质细胞衰老在多大程度上直接引发了炎性小体激活，又或是仅为慢性神经炎症的下游结果，也仍未完全明确。现有的大部分证据都来自实验研究或死后分析，而这些过程在人脑中的精确时空关系仍然缺乏清晰界定。

在本综述中，我们对现有证据进行了系统分析，这些证据揭示了神经退行性疾病中自噬功能障碍、胶质细胞衰老与炎性小体激活之间的关联。我们不再将这些通路视为独立或依次作用的神经炎症诱因，而是提出了一种整合性的ASI轴理论，即自噬功能衰竭与胶质细胞衰老之间的相互作用，最终共同导致了炎性小体持续激活。ASI轴的定义标准总结于框1中。我们详细探讨了这一网络背后的分子机制，分析了各类主要神经退行性和神经炎症性疾病中的相关证据，指出了当前的知识空白，并讨论了针对这一自我强化病理系统的多个组成部分进行干预的可能治疗意义。通过将这些相互关联的过程整合到一个统一的框架中，本综述旨在为理解年龄相关细胞应力如何转化为慢性神经炎症和渐进性神经退行变提供新的见解。