综述：衰弱、肌少症与阿尔茨海默病生物标志物关联的范围综述

《Ageing Research Reviews》：Assessing the relationships between frailty, sarcopenia and Alzheimer's disease biomarkers: a scoping review

　　

研究人员旨在明确衰弱、肌少症与阿尔茨海默病（AD）生物标志物之间的关联。既往研究已证实衰弱与肌少症均与AD临床表型相关，但其与AD病理生理过程的联系尚未明晰。本研究遵循乔安娜布里格斯研究所范围综述方法学框架，检索Ovid MEDLINE、Embase、PsycINFO及Web of Science四大数据库，纳入同时评估衰弱/肌少症与符合2024年美国阿尔茨海默病协会工作组诊断分期标准的AD生物标志物的研究，衰弱与肌少症的评估采用各研究作者定义的方法或工具。经筛选最终纳入49项研究（31项聚焦衰弱，22项聚焦肌少症，4项同时涵盖两者）。衰弱相关研究中最常评估的AD生物标志物为海马体积（35%）与β-淀粉样蛋白（Aβ）正电子发射断层扫描（PET）（29%）；肌少症相关研究中则以海马体积（36%）与Aβ PET（55%）最为常见。现有证据存在显著异质性，主要体现在衰弱/肌少症的定义差异、AD生物标志物检测方法不统一以及横断面研究占主导等方面。部分研究识别出潜在关联，但结果未在所有研究中保持一致。受限于评估工具异质性与纵向数据匮乏，当前结论仍需谨慎解读。未来研究需开展纵向分析、统一AD生物标志物、衰弱及肌少症的评估标准，并纳入新型AD生物标志物（尤其是tau与神经炎症相关指标），以进一步明确三者间的关联。

1. 1.
   引言
   阿尔茨海默病（AD）是老年人群（年龄＞65岁）痴呆最常见病因，属于以进行性记忆、认知、语言、人格、行为及功能损害为特征的神经退行性疾病，其临床分期涵盖无症状/临床前AD、轻度认知障碍（MCI）至痴呆的连续谱系。生物学层面，AD的核心病理特征为Aβ斑块与神经原纤维tau缠结，神经炎症亦参与疾病进程。AD生物标志物可用于疾病生物学分期，检测手段包括脑脊液（CSF）、血浆生物标志物、磁共振成像（MRI）、PET（Aβ、tau、氟脱氧葡萄糖[FDG]）及尸检神经病理学评估。2024年美国阿尔茨海默病协会（AA）工作组发布了基于生物学的AD严重度分期新框架，血浆生物标志物领域近年进展尤为迅速。AD生物学分期与临床表型间存在不一致性，即高AD病理负荷者未必出现典型临床表型，而低病理负荷者可能已表现为痴呆，衰弱与肌少症被认为是介导这一不一致性的关键通路。衰弱是一种增龄相关的多维临床综合征，以多系统生理储备下降导致应激易损性升高为特征，可调节AD病理负荷与临床表型的关联——尸检研究显示，低AD病理负荷的痴呆患者中衰弱比例显著更高。肌少症是增龄相关的骨骼肌量、质量/数量及躯体性能进行性加速丢失的综合征，与Fried衰弱表型的核心组分（握力下降、步速减慢）高度重叠，AD患者肌少症患病率显著高于非痴呆人群，但AD病理是否驱动肌少症进展，或肌少症是否为AD进展的触发因素尚待明确。AD生物标志物可为阐明衰弱、肌少症与AD病理生理的关联提供关键依据。鉴于近年AD生物标志物快速迭代及2024年AA新框架发布，范围综述较系统评价更适用于本研究。既往2018年已有衰弱与AD生物标志物的范围综述，但未涵盖血浆生物标志物相关内容，目前尚无针对肌少症与AD生物标志物关联的系统性综述。本研究旨在通过范围综述整合现有证据，明确衰弱、肌少症分别与AD生物标志物的关联，识别研究空白并提出未来研究方向。
2. 2.
   方法
   2.1 方案注册与报告规范
   本研究严格遵循乔安娜布里格斯研究所范围综述方法学指南，研究方案于2025年5月2日在Open Science Framework前瞻性注册，并按照系统综述和Meta分析优先报告条目扩展版范围综述指南（PRISMA-ScR）进行报告。
   2.2 检索策略与纳入标准
   采用三步检索策略：首先在Ovid MEDLINE中联合医学主题词（MeSH）与自由词构建检索式，经资深图书馆员咨询优化；其次以2018年衰弱与AD生物标志物范围综述的6篇核心文献及研究团队已知的近期文献为金标准验证检索策略，排除不符合2024年AA AD生物标志物标准的6篇旧文献；最后于2025年5月4日及11月10日两次检索MEDLINE、Embase、PsycINFO与Web of Science数据库，检索时限为建库至检索日期。纳入标准为：研究对象为≥18岁成人，排除动物研究；暴露因素为采用研究定义方法/工具评估的衰弱或肌少症；结局指标为符合2024年AA标准的AD生物标志物，包括核心1生物标志物（Aβ斑块、磷酸化tau，反映AD早期病理改变）、核心2生物标志物（脑内神经原纤维tau缠结聚集，与AD症状相关）、非特异性病理过程标志物（神经炎症、神经退行性变相关指标）；研究场景不限（记忆门诊、观察性队列、临床试验均可）；研究类型为原创同行评审研究，包括随机对照试验、队列研究、横断面研究、病例对照研究、病例系列，排除非英文文献、定性研究、综述、混合方法研究、会议摘要、学位论文、社论及观点类文章。
   2.3 文献筛选与研究选择
   检索所得文献导入Covidence软件去重后，由两名研究者独立完成标题摘要初筛与全文复筛，分歧通过共识或第三方研究者裁决解决。
   2.4 数据提取与分析
   采用标准化数据提取表提取信息，包括作者、期刊、发表年份、研究设计与场景、数据库/地域、样本量（性别构成、基线认知状态分布）、基线年龄、随访时长、认知评估方法、AD生物标志物检测方式、衰弱/肌少症评估工具及二者关联。数据提取由两名研究者独立完成并交叉核对，结果以表格汇总结合叙述性总结呈现。敏感性分析按基线认知状态分层，分别探讨认知未受损者与认知受损者（MCI或痴呆）中衰弱/肌少症与AD生物标志物的关联差异。
3. 3.
   结果
   3.1 纳入研究特征
   共检索到8187篇文献，经筛选最终纳入49项研究。其中31项聚焦衰弱与AD生物标志物关联，22项聚焦肌少症与AD生物标志物关联，4项同时包含两类评估。衰弱相关研究多发表于2021-2025年（74%），总样本量361854例，其中英国生物样本库一项研究含338567例，其余研究共23287例；研究类型以横断面研究为主（61%），其次为纵向研究（35%）；场景以观察性队列（52%）与临床试验（26%）居多；地域分布欧洲占45%，北美26%，亚洲23%；仅6%的研究仅纳入认知未受损者，32%仅纳入认知受损者，61%混合纳入两类人群；衰弱评估工具以Fried表型（48%）与衰弱指数（FI，42%）为主，4项研究采用其他工具（埃德蒙顿衰弱量表、多维预后指数等）。
   肌少症相关研究多发表于2022-2025年（64%），总样本量46948例，其中英国生物样本库一项研究含38643例，其余研究共8305例；研究类型横断面研究占68%，纵向研究32%；场景以观察性队列为主（73%）；地域分布亚洲占50%，欧洲36%，北美18%；仅5%的研究仅纳入认知未受损者，23%仅纳入认知受损者，73%混合纳入两类人群；肌少症评估中，91%的研究评估肌肉力量（握力最常见，77%），45%评估肌肉质量/数量（双能X线吸收法测四肢骨骼肌质量指数[ASMI]占14%，生物电阻抗分析法[BIA]占23%），64%评估躯体性能（步速占27%，简易躯体功能量表[SPPB]占32%，起立-行走计时测试[TUG]占18%）。
   3.2 衰弱测量
   94%的衰弱研究采用经验证的评估工具，其中Fried表型占45%，FI占45%，多维预后指数占3%，1项研究联合使用埃德蒙顿衰弱量表与FI。使用Fried表型的研究中，4项对其进行了改良，仅1项验证了改良工具的效度。使用FI的研究中，6项的变量数为8-19项，低于FI至少需包含30项健康缺陷的推荐标准。2项研究未采用经验证工具，分别将MMSE评分下降定义为衰弱，或以低于性别特异性中位数的2米步行测试与握力作为衰弱判定标准。
   3.3 肌少症测量
   肌少症评估中，91%的研究覆盖肌肉力量，45%覆盖肌肉质量/数量，64%覆盖躯体性能。仅32%的研究同时评估三个核心域，14%联合评估肌肉力量与质量/数量，27%联合评估肌肉力量与躯体性能。尽管Fried表型与肌少症评估均包含握力与步速，仅21%使用Fried表型的研究进一步分析了握力、步速与AD生物标志物的关联。按2019年欧洲肌少症工作组（EWGSOP2）或亚洲肌少症工作组（AWGS）标准，肌肉力量评估均采用握力、椅子站立测试、膝伸肌力量等推荐工具；肌肉质量/数量评估中，90%的研究采用ASMI（DEXA或BIA测量）或小腿围等推荐指标；躯体性能评估中，79%的研究采用步速、SPPB、TUG等推荐工具，3项亚洲队列使用TUG（AWGS2019未推荐该指标），2项研究采用2分钟或4分钟步行测试（非推荐工具）。颞肌厚度（TMT）是MRI上新兴的肌少症影像学标志物，尚未被EWGSOP2或AWGS纳入指南，1项研究分析了TMT与肌少症三域的相关性，但仅用TMT评估其与AD生物标志物的关联。
   3.4 AD生物标志物测量
   衰弱相关研究中，AD生物标志物评估以海马体积（35%）与Aβ PET（29%）最常见，其余包括血浆Aβ_42/40比值、磷酸化tau蛋白（p-tau）、神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、脑脊液生物标志物、FDG-PET、皮质厚度及尸检神经病理等。肌少症相关研究中，海马体积（36%）与Aβ PET（55%）同样为最常用指标，其余涵盖血浆p-tau、NfL、GFAP、tau PET、尸检神经病理等。所有肌少症亚域均与核心及非核心AD生物标志物进行了关联分析。
   3.5 衰弱与AD生物标志物的关联
   核心1 AD生物标志物中，72%（16项研究的32次评估中的23次）的血浆/脑脊液/PET指标显示与衰弱相关，尸检研究提示衰弱可调节AD病理与痴呆临床表型的关联，且神经原纤维tau缠结而非Aβ斑块是介导这一关联的关键病理改变。核心2 AD生物标志物（tau相关指标）的所有评估均显示与衰弱相关。非特异性生物标志物中，63%（24次评估中的15次）的神经退行性变指标与衰弱相关：57%的研究发现血浆NfL与衰弱相关，64%的研究显示衰弱与海马体积缩小相关，75%的研究提示FDG-PET低代谢与衰弱相关，仅1项关于血浆GFAP的研究发现其与衰弱正相关。4项同时评估衰弱与肌少症的研究未分析二者与AD生物标志物关联的独立性、相加或交互作用。敏感性分析显示，仅纳入认知未受损者的研究中，核心1生物标志物与衰弱的关联不一致，核心2生物标志物与NfL均显示与衰弱相关；仅纳入认知受损者的研究中，75%的核心1生物标志物评估显示与衰弱相关，核心2生物标志物与衰弱相关，43%的神经退行性变指标及GFAP与衰弱相关。
   3.6 肌少症与AD生物标志物的关联
   核心1 AD生物标志物中，肌肉力量与56%的指标相关，肌肉质量/数量与67%的指标相关，躯体性能仅与36%的指标相关。具体而言，肌肉力量评估中56%的研究发现其与Aβ相关，3项研究显示与血浆p-tau₁₈₁相关但与Aβ_42/40比值无关；肌肉质量/数量评估中67%的研究发现其与核心1指标相关，但关联存在性别差异（仅女性相关）或脑区特异性；躯体性能评估中仅36%的研究发现其与核心1指标相关，且结果冲突，1项研究显示与血浆p-tau₁₈₁相关但与Aβ_42/40比值无关，另1项则相反。核心2 AD生物标志物相关研究极少，1项研究显示肌肉力量与其无关联，2项关于躯体性能的研究结果不一致，TMT与tau PET负荷呈负相关。非特异性生物标志物中，血浆NfL与所有4项研究的肌肉力量指标相关，与1项研究的肌肉质量/数量相关，与躯体性能的关联结果不一致；海马体积与63%研究的肌肉力量相关（关联存在性别、利手或脑区特异性），与所有4项研究的躯体性能相关，但与4项研究的肌肉质量/数量无关联；皮质厚度与肌肉力量、躯体性能的关联具有脑区特异性；血浆GFAP与肌肉力量的关联结果不一致。敏感性分析显示，仅纳入认知未受损者的1项研究中，血浆p-tau₁₈₁（非Aβ_42/40比值）与肌肉力量相关，Aβ_42/40比值（非p-tau₁₈₁）与躯体性能相关，tau PET与肌肉力量无关但与躯体性能相关，血浆NfL与二者均相关；仅纳入认知受损者的5项研究中，50%的肌肉力量评估、100%的躯体性能评估与核心1指标相关，神经退行性变指标中50%的肌肉力量评估、0%的躯体性能评估显示相关。
4. 4.
   讨论
   本综述识别出部分研究中衰弱、肌少症与AD生物标志物的潜在关联，但结果一致性不足，主要受限於证据异质性（衰弱/肌少症定义、AD生物标志物检测方法差异）及横断面研究占主导。相较于2018年的同类综述，本研究纳入了新兴AD生物标志物，尸检证据支持衰弱调节AD病理与临床表型的关联，但其他模态（血浆/脑脊液/PET）仅72%的核心1生物标志物显示与衰弱相关，核心2生物标志物与63%的神经退行性变指标显示相关。结果冲突的可能原因包括：AD生物标志物阳性界值不统一、连续变量与分类变量分析并存、检测平台差异、研究人群临床分期不同、衰弱评估工具不统一（Fried表型、FI、临床衰弱量表并存）及73%的研究未分层分析认知状态。未来研究应依据AD临床分期与衰弱状态（健壮、衰弱前期、衰弱）分层分析，尤其需关注认知未受损人群——目前仅2项研究涉及该人群的肌少症与AD生物标志物关联。纵向研究可揭示衰弱与AD生物标志物在AD临床前与症状期的动态关联，血浆p-tau₂₁₇作为高准确性AD病理检测指标，目前仅1项横断面研究探索其与衰弱的关联，未来需进一步验证其与衰弱、p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值（2025年获FDA批准）的关联，同时加强神经炎症指标（如GFAP）与衰弱的关联研究。
   既往肌少症与AD的综述多聚焦临床分期，未涉及生物学分期的生物标志物。本研究发现肌肉力量、质量/数量与核心1生物标志物及血浆NfL存在潜在关联，躯体性能与海马体积相关，但结果异质性显著，部分研究显示与p-tau₁₈₁相关而与Aβ_42/40比值无关，反之亦然。肌少症评估工具的差异（如躯体性能的不同测试方法）可能导致结果偏差，且EWGSOP2与AWGS2019的诊断标准存在差异（如TUG的推荐与否、起立-行走测试的归类），2025年AWGS新指南已将躯体性能从诊断标准中移除，全球肌少症领导倡议（GLIS）正在制定统一定义，未来可用于相关研究。核心2生物标志物与神经炎症指标和肌少症亚域的关联研究仍匮乏。目前仅7项研究同时评估肌少症三域，而记忆门诊常用的MRI影像中TMT可作为肌少症的替代影像学标志物，但需进一步验证其与指南推荐工具的关联性。61%的肌少症研究未分层分析认知状态，未来需按AD临床分期与肌少症状态分层，且仅4项研究同时评估衰弱与肌少症，需明确二者与AD生物标志物的关联是独立、相加还是交互作用。
   本综述的优势在于检索策略全面，严格遵循方法学指南。局限性包括：未纳入非英文文献与灰色文献；范围综述未进行质量评价，可能纳入低质量证据；英国生物样本库的大型队列可能影响证据代表性；评估工具异质性限制研究间可比性；横断面设计无法确定因果关系；未纳入潜在的衰弱/肌少症自身生物标志物（如ADAM10、纤维蛋白原、IL-6、NfL、维生素D、肌酐/胱抑素C比值等），未来研究可整合此类指标以深化机制探索。
   综上，现有证据受限于评估异质性与纵向数据匮乏，结论需谨慎解读。未来研究需开展纵向分析、统一评估标准、纳入新型生物标志物（尤其是tau与神经炎症指标），明确衰弱、肌少症与AD的因果方向（单向或双向），并通过统一检测界值、分层分析临床与功能状态、验证潜在生物标志物、联合评估衰弱与肌少症等策略，解决当前结果冲突，阐明三者间的关联机制。