裸盖菇素治疗成年女性神经性厌食症：初步研究

《The British Journal of Psychiatry》：Psilocybin therapy for adult females with anorexia nervosa: pilot study

　　

摘要
背景 神经性厌食症（anorexia nervosa）是一种使人衰弱的进食障碍，由于现有有效治疗手段匮乏，其死亡率和慢性化率均很高。多项使用裸盖菇素（psilocybin）疗法的临床试验已在精神疾病（包括神经性厌食症）中显示出治疗疗效和安全性。
目的 本研究旨在进一步评估裸盖菇素疗法在神经性厌食症中的安全性、可行性和潜在疗效。
方法 这项单盲、个体内、固定顺序的初步研究招募了21名女性神经性厌食症患者，她们在6周内以固定顺序（1mg, 25mg, 25mg）接受了三次口服裸盖菇素（COMP360^?）给药，同时接受谈话疗法，并作为常规治疗的辅助。在整个研究过程中监测不良事件。主要临床结局指标为全球进食障碍检查访谈（EDE）和改变准备与动机问卷（RMQ）前沉思分量表评分。EDE的主要时间点为6周最终访视、3个月随访和6个月随访；RMQ的主要时间点为6周最终访视和给药日之间的比较。全球EDE问卷评分是关键次要结局。关键时间点为6周最终访视和给药日之间的比较。进行了12个月远程随访。
结果 裸盖菇素被所有参与者良好耐受。最常见的不良事件是头痛、恶心和头晕。在6-12个月期间，一名参与者报告了两次严重不良事件（自杀企图）。与基线相比，参与者在进食障碍症状（EDE评分：p<0.0001，d=0.98，6个月）和改变动机（RMQ评分：p=0.0017，d=0.65，12个月）方面表现出显著改善。然而，在随访期间，改善和维持情况存在较大变异。
结论 本研究进一步为干预措施治疗成年女性神经性厌食症的可行性、安全性和潜在疗效提供了初步支持，并需要在更大规模、更严格设计的研究中进行进一步验证。

神经性厌食症（anorexia nervosa）是一种严重的进食障碍，因现有治疗手段匮乏，其死亡率和慢性化率居高不下。目前，一线治疗主要为谈话疗法，而抗抑郁药及非典型抗精神病药仅用于管理共病精神症状，尚无获批的药物治疗方案。约20-30%的神经性厌食症患者发展为慢性病程，且该疾病常与自我认同融合（egosyntonic），导致治疗抵抗，患者改变动机低下。近年来，裸盖菇素（psilocybin，一种5-羟色胺2A受体_5-HT2A激动剂）在心理支持下已显示出治疗多种精神障碍的潜力，初步自然观察和开放标签研究提示其对进食障碍症状有一定改善作用。本研究旨在进一步评估裸盖菇素疗法在成年女性神经性厌食症患者中的可行性、安全性和潜在疗效。研究人员进行了一项单盲、个体内、固定顺序的初步研究，共招募21名女性神经性厌食症患者（通过英国国家卫生服务NHS专科进食障碍服务中心和在线自荐招募），在6周内接受三次口服裸盖菇素（COMP360^?，由COMPASS Pathfinder Ltd提供，ThermoFisher Scientific配制）给药（剂量为1mg, 25mg, 25mg），同时辅以谈话疗法（整合情绪聚焦家庭疗法、同情聚焦疗法和系统疗法）并作为常规治疗的辅助。主要结局指标包括临床医生评估的进食障碍检查访谈（EDE）评分和自评改变准备与动机问卷（RMQ）前沉思分量表评分，关键次要结局为EDE问卷（EDE-Q）评分。安全性通过不良事件监测和体重指数（BMI）评估。统计分析采用线性混合效应模型（LMM）和重复测量方差分析，基于意向性治疗原则，最后观测值向前结转。论文发表在《The British Journal of Psychiatry》。

**结果**
**招募与保留率** 通过筛选和招募流程，共450人表达兴趣，161人初步合格，100人完成电话筛查，26人完成现场筛查，最终21人入组。保留率为95.2%（20人完成），达到招募目标。一名参与者因时间和情感负担在第二次给药后退出。
**人口统计学特征** 参与者年龄23-52岁（均值32，标准差7.1），BMI 14.3-20.5 kg/m²（均值16.4，标准差1.4），估计病程4-22年（均值10.8，标准差5.0），基线EDE评分1.3-5.7（均值3.2，标准差1.0）。76.2%为英国白人，66.7%无宗教信仰，81.0%有工作，55.4%拥有研究生学历。共病精神障碍以广泛性焦虑障碍（33.3%）和重度抑郁障碍（23.8%）最常见。85.7%从未使用过裸盖菇素。47.6%的参与者停用了禁忌药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs）。
**安全性与耐受性** 裸盖菇素被良好耐受。所有参与者报告至少一次不良事件，共107例，其中45.8%为轻度，40.2%为中度，57.0%被认为“可能相关”于药物干预。最常见不良事件为头痛（37.3%）和恶心（25.2%）。无需使用镇静药物（劳拉西泮）。一名参与者分别在最终访视后约7个月和9个月尝试自杀，被报告为严重不良事件（SAEs），判定为中度严重且不太可能与研究药物相关。
**EDE访谈** 全球EDE评分随时间显著下降（F(3,60)=15.5，p<0.0001），在最终访视（β=-0.96，p=0.0001，d=1.08）、3个月随访（β=-1.20，p<0.0001，d=1.09）和6个月随访（β=-1.09，p<0.0001，d=0.98）均观察到显著改善。基线严重程度是症状变化的显著预测因子（β=0.74，p<0.0001），基线症状越重，改善幅度越大。抗抑郁药停药不是显著固定效应（p=0.07）。除退出者外，所有参与者（除两名外）在基线至最终访视期间EDE评分均下降，6次（最终）、10次（3个月）和8次（6个月）随访评分落入“社区常模”一个标准差内。EDE分量表（饮食限制、进食关切、体型关切、体重关切）均呈现显著时间效应，体重关切在6个月时未维持显著性。
**EDE-Q** 全球EDE-Q评分随时间显著下降（F(10,200)=6.6，p<0.0001），从最终访视至12个月随访均低于基线。最大数值变化出现在3个月和12个月随访，下降1.1分。抗抑郁药停药不是显著固定效应（p=0.28）。重复测量方差分析显示，不同剂量对EDE-Q原始或百分比增量变化无显著主效应（p=0.42和p=0.27）。
**RMQ** RMQ前沉思分量表评分随时间显著下降（F(10,200)=3.99，p<0.0001），在第二次给药后（首次25mg）即显著降低（β=-9.71，p=0.01，d=0.89），并持续至12个月随访（p=0.0017，d=0.65），最大下降出现在2个月（β=-13.3，p=0.0001，d=0.86）和3个月随访（β=-13.4，p<0.0001，d=0.88）。4个月时下降趋向显著（p=0.065）。抗抑郁药停药不是显著固定效应（p=0.42）。不同剂量对RMQ评分增量变化无显著主效应。

**讨论与结论**
本研究通过成功招募、95.2%的高保留率以及良好的耐受性和安全性数据，提供了裸盖菇素疗法作为神经性厌食症辅助治疗可行性的证据。不良事件与既往研究一致，且在本研究中基线BMI较低（16.7 kg/m²）的情况下未观察到低血糖症状，提示在更脆弱的身体群体中安全性良好。然而，由于严格的入组标准导致样本相对同质，外推至其他神经性厌食症患者需谨慎。临床疗效方面，EDE评分在3个月时改善最大，部分参与者恢复至“社区常模”范围，但个体间变异大，且部分改善可能受研究后生活变化及时间效应影响。与常规治疗相比，本研究虽然干预时间短（6周），但治疗接触时数相似（约50小时），且未包含营养干预，侧重自我同情和家庭支持。有趣的是，不同剂量（1mg vs 25mg）对疗效无显著短期差异，但临床改善可能在后期累积，提示整个治疗方案而非单一剂量起效。RMQ的改善表明参与者从“前沉思”向“沉思”阶段转变，更愿意承认疾病严重性并寻求改变。研究局限性包括样本同质性（高教育水平白人女性居多）、单盲设计、缺乏对照组、样本量小以及未校正多重比较。尽管如此，鉴于神经性厌食症有效治疗手段的匮乏，本研究结果支持进一步探索裸盖菇素疗法作为新型治疗策略。
研究结论部分翻译如下：总之，本研究提供了裸盖菇素疗法方案作为该组女性神经性厌食症患者辅助治疗的可行性、安全性和潜在疗效的证据。招募和保留参与者的可行性已确立，报告的不良事件与现有迷幻剂研究一致。在完成所有给药后，观察到进食障碍精神病理和改变动机的显著改善。这些改善似乎具有累积性，在统计学上不因裸盖菇素剂量而异，并在随访期间基本维持。由于当前样本的同质性、筛选和心身治疗程序的广泛性以及研究设计的局限性，研究人员告诫不要进行外推。然而，鉴于神经性厌食症有效治疗的稀缺性，本研究的发现支持对迷幻剂疗法作为神经性厌食症及相关障碍的新型治疗策略进行更多研究。