综述：克拉屈滨：为复发型多发性硬化带来希望的治疗

《Clinical and Translational Neuroscience》：Cladribine: A Therapy Bringing Hope for Relapsing Multiple Sclerosis

　　

背景：多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种影响中枢神经系统（central nervous system, CNS）的慢性自身免疫性神经疾病。其确切病因仍未知，但被认为由遗传易感性和环境因素共同导致。MS的两个阶段包括进展期和复发-缓解期。尽管驱动复发发生的机制尚不明确，但确定病因和预防MS的努力仍在进行。方法：本叙述性综述总结了克拉屈滨在管理复发型MS形式中的当前证据。对六个主要数据库进行了重点文献检索，以识别相关出版物。结果：克拉屈滨自1993年起被用作毛细胞白血病的药物，并于2017年获批用于成人MS的治疗。在治疗复发-缓解型MS（relapsing-remitting MS, RRMS）中，克拉屈滨具有三大显著益处。第一，据报道其安全性良好。第二，仅需在两年内进行两个简短的年治疗疗程。第三，成本较低。此外，它已获得国家健康与临床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）的批准。结论：克拉屈滨对MS进展高度有效，可将复发率降低近一半。未来研究应聚焦于克拉屈滨在MS管理中的长期效应，特别是对中枢神经系统的影响。

1. 引言：多发性硬化
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性自身免疫性神经疾病，影响中枢神经系统（central nervous system, CNS），导致髓鞘炎症和损伤，从而影响大脑与身体其他部位的通信。这引发广泛的神经症状，如视力障碍、麻木和刺痛感、局灶性无力、膀胱和肠道功能障碍以及认知损伤。MS首次正式记录由Jean-Martin Charcot于1868年完成，描述了眼球震颤、意向性震颤和断续言语的经典三联征。此后，诊断标准不断演变，MS现被认定为一种受遗传和环境触发因素影响的多因素疾病。环境因素包括低维生素D、吸烟和肥胖。在具有遗传易感性的患者中，爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein–Barr virus）感染被认为可触发疾病。MS有不同类型，包括复发-缓解型MS（relapsing-remitting MS, RRMS），这是最常见的形式，以及原发进展型MS（primary progressive MS, PPMS）和继发进展型MS（secondary progressive MS, SPMS）。每种类型具有特定的疾病模式。MS主要通过磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）诊断，显示脑和脊髓中的病灶或斑块积聚；脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）也有助于诊断。现在使用McDonald标准进行诊断，要求病灶在CNS不同部位扩散（空间扩散）和时间扩散。尽管已有改进，但在非典型或早期病例中诊断MS仍具挑战性，因为视神经脊髓炎或小血管缺血性疾病等疾病可在MRI上模拟MS，导致误诊。与许多神经疾病一样，MS无直接治愈方法，但不同治疗有助于管理症状并降低疾病强度。疾病修饰疗法（disease-modifying therapies, DMTs）旨在减少复发的频率和严重程度，并延缓疾病进展。这些包括注射药物如干扰素β、口服治疗如富马酸二甲酯，以及单克隆抗体如那他珠单抗。治疗面临一些挑战，包括对进展型疗效有限、副作用以及患者对DMTs反应的差异。MS的预后取决于多种因素，如疾病亚型、年龄、发病年龄和治疗反应，因此一些患者多年症状轻微，而另一些可能出现严重症状。本综述旨在概述MS的负担、治疗挑战（如复发），并探讨新药克拉屈滨作为MS的潜在治疗。本综述描述了其历史、作用机制以及主要研究和荟萃分析的结果。

2. 材料与方法
进行了一项叙述性综述，以总结克拉屈滨在管理复发型MS中的当前证据。在Cochrane Library、Embase、Google Scholar、MEDLINE和PubMed中进行了重点文献检索，识别2003年至2025年的出版物。检索词包括多发性硬化、复发-缓解型MS、克拉屈滨、疾病修饰疗法和免疫重建治疗。纳入标准为：涉及RRMS或活动性SPMS人类受试者、以英文发表、并提供关于克拉屈滨作用机制、疗效、安全性、比较有效性或监管状态的临床相关信息。考虑了临床试验、观察性研究、真实世界证据、荟萃分析和权威叙述性综述。排除了动物研究、非英文出版物、不相关文章以及缺乏科学支持的评论。首先筛选标题和摘要，然后进行全文审查。还查阅了关键文章的参考文献列表以获取其他相关研究。由于这是一项叙述性综述，未进行正式的偏倚风险评估或定量合成。

3. MS复发及其负担
MS复发是指在没有发热或感染的情况下，急性发作或神经症状恶化持续至少24小时。这是CNS炎症的新发作，导致暂时或有时永久性功能障碍。MS的进展可独立于复发发生，称为独立于复发活动的进展（progression independent of relapse activity, PIRA）。然而，复发在RRMS患者中最常见，也可在SPMS模式的初始阶段发生。复发的累积效应称为复发相关恶化（relapse-associated worsening, RAW）。复发反映了炎症活动，是决定早期MS病程的关键事件之一。因此，有效识别和治疗复发对于减轻患者痛苦和防止疾病进展至关重要。MS复发的炎症性质在于自身免疫介导的炎症。自身反应性T和B淋巴细胞穿过血脑屏障（blood–brain barrier, BBB），触发针对CNS髓鞘和轴突的免疫反应级联，导致脱髓鞘、轴突损伤和胶质瘢痕形成。B细胞在MS病理中起关键作用，B细胞耗竭疗法如奥瑞珠单抗在临床上有效。当前MS复发的治疗包括急性发作治疗和预防未来发作。急性治疗基于大剂量皮质类固醇以减轻炎症并加速恢复，但不能预防未来复发或改变病程。近期证据支持早期启动高效疗法，这些药物包括单克隆抗体那他珠单抗和奥瑞珠单抗，已显示能降低复发率、MRI病灶活动性和长期残疾风险。然而，可及性限制、潜在副作用和个性化治疗决策需求仍是复发预防的主要挑战。虽然部分患者完全从复发中恢复，但其他患者症状不完全缓解，残留神经功能缺损。复发的影响远不止症状本身。反复发作可导致累积性神经损伤，影响视力、协调、力量和认知。疲劳和认知损伤常因复发而加重，增加了患者的累积负担。情绪上，复发的不确定性和疾病进展的不可预测性令人沮丧，患者更易出现焦虑和疲劳。此外，复发常干扰个人、职业和社交生活，许多患者抱怨无法维持工作或进行日常任务。有趣的是，近期研究强调，早期积极治疗不仅减少复发，还可延缓显著残疾里程碑（如需要帮助行走），从而保护患者的生活质量和长期独立性。

4. 治疗MS和预防复发的挑战
作为一种T细胞自身免疫性疾病，MS有两个阶段：进展期和复发-缓解期。适应性免疫系统通过T辅助细胞波侵入神经系统引发复发，触发复杂的免疫级联反应，导致持续炎症和新攻击。先天免疫系统驱动炎症诱导的神经退行性变，导致继发进展期。MS研究的主要问题之一是阻止这种进展。MS的出现归因于遗传易感性和环境因素的组合，但T细胞可能因MHC II类分子的未知抗原而变得自身反应性，导致炎症。树突状细胞和巨噬细胞发挥作用，Na⁺浓度影响抗原呈递细胞功能和基质金属蛋白酶活性。当前治疗聚焦于炎症过程。许多MS患者最终发展为继发进展型MS（SPMS），尽管大多数最初经历复发-缓解病程。这种转变被认为与神经退行性过程比炎症过程更成为残疾主要原因有关。然而，部分人最初表现为原发进展型MS（PPMS），其特征是神经症状的进行性积累，随后出现残疾积累。MS总体以及特别是进展型疾病的病理生理学复杂且了解不足，使得治疗PPMS和SPMS（统称为进展型MS）相当困难。复发是RRMS的显著特征。其诊断价值主要与临床确诊MS的诊断相关，其预后价值则由部分缓解和残留损伤的相对高概率定义。尽管驱动复发发生率的机制仍未知，但已识别出多种复发风险修饰因子，包括人口学和临床变量，其中许多提示改善疾病管理的机会。此外，复发表型与患者和疾病特征相关，个体对特定表型表现的倾向可能指示不同的神经解剖学疾病模式。虽然免疫调节治疗和皮质类固醇分别构成复发预防和急性护理的基础，但其效果仅为部分。当前MS治疗可降低复发率、短期残疾测量和炎症的MRI指标，但这些药物在疾病进展或退行性阶段几乎没有效果。因此，开发旨在逆转神经退行性变的新型疗法具有很大兴趣。MS治疗必须解决多种疾病通路，包括促炎T细胞抑制、调节性T细胞诱导、细胞进入神经系统、轴突和髓鞘保护以及先天免疫反应调节。由于临床和病理异质性，无生物标志物时MS治疗具有挑战性。免疫抑制产生的不良副作用进一步使治疗复杂化。

5. 克拉屈滨
20世纪80年代，斯克里普斯研究所的两位科学家Beutler和Carson偶然发现克拉屈滨化合物，当时他们发现腺苷脱氨酶水平降低导致脱氧核苷酸在细胞中积累，从而破坏B淋巴细胞。这通常在腺苷脱氨酶缺乏的儿童中观察到。他们假设克拉屈滨可用于靶向B和T淋巴细胞以治疗MS。1991年，Beutler与Sipe合作测试该药用于侵袭性MS和毛细胞白血病。克拉屈滨最终由强生公司上市和生产。1993年，美国批准克拉屈滨用于治疗毛细胞白血病。2017年8月，欧洲药品管理局（EMA）批准克拉屈滨用于治疗成人高度活动性复发型MS。2019年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准克拉屈滨用于治疗RRMS和活动性SPMS，许多其他国家随后跟进。克拉屈滨也用于低级别淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。克拉屈滨是一种合成脱氧腺苷类似物前药，优先耗竭参与MS发病机制的淋巴细胞，包括B和T淋巴细胞。针对这些淋巴细胞的靶向疗法已用于降低复发风险并减轻某些MS形式的严重程度和进展。克拉屈滨片剂是一种免疫重建疗法，选择性靶向特定免疫细胞。它是首个具有不频繁给药计划的MS口服疗法，给药两年，从而减少监测负担并提高依从性，优于其他疾病修饰疗法（DMTs）。作用机制：克拉屈滨仅作用于适应性免疫细胞，不作用于先天免疫系统。它靶向多种淋巴细胞亚型，最靶向的细胞类型是CD19⁺ B细胞。虽然治疗后T细胞计数下降，但CD4⁺和CD8⁺细胞的耗竭程度低于CD19⁺ B细胞。研究证实了克拉屈滨对促炎免疫细胞亚群（包括记忆B细胞和中枢记忆T细胞）的耗竭动力学，而对参与病原体免疫的细胞影响较小。克拉屈滨作为前药通过特定核苷转运蛋白进入靶细胞，并由脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase, DCK）催化磷酸化转化为其活性形式2-氯脱氧腺苷三磷酸（2-chlorodeoxyadenosine triphosphate, 2-CdATP）。这种活化被5′-核苷酸酶（5′-neucleotidase, 5′-NTase）将磷酸化克拉屈滨重新转化为核苷形式所抵消。因此，靶细胞中活性克拉屈滨的积累直接依赖于DCK与5′-NTase的比率。该比率在T细胞、B细胞和树突状细胞中最高，在非血液细胞中最低，赋予药物选择性。当活性克拉屈滨在靶细胞内积累时，可观察到这些细胞总数减少，且影响静息和分裂细胞。这种减少是由于DNA合成和修复的破坏。克拉屈滨在静息细胞中引起单链DNA断裂积累，导致细胞凋亡。在分裂活跃的细胞中，通过克拉屈滨的细胞毒性作用破坏DNA合成和细胞增殖。这些对淋巴细胞的作用降低了其对髓鞘和神经的活性，从而防止进一步的神经元损伤和疾病进展。克拉屈滨可与食物同服或空腹服用，口服后迅速吸收。口服生物利用度约为40%。空腹患者约0.5小时达到平均最大血浆浓度22-29 ng/mL，随餐服用时约1.5小时。克拉屈滨具有广泛的组织分布和细胞内摄取，作为母药或磷酸化代谢物；其平均分布体积较大，介于480-490 L之间。这种通过生物膜的显著分布由多种转运蛋白促进，包括浓缩核苷转运蛋白3（concentrative nucleoside transporter 3, CNT3）和平衡核苷转运蛋白1（equilibrative nucleoside transporter 1, ENT1），两者在将克拉屈滨转运入淋巴细胞中起主要作用。乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）和ENT1也通过引起克拉屈滨从白细胞外排起主要作用。此外，克拉屈滨能够穿过血脑屏障。如前所述，克拉屈滨通过DCK磷酸化，形成其各种代谢物，并在淋巴细胞内积累。最重要的是，其活性代谢物CdATP的细胞内半衰期为10小时。然而，在口服和静脉给药后，血浆和尿液中主要成分是未改变的母药。反应表型研究显示，克拉屈滨不是细胞色素P450系统的相关底物，肝脏代谢占总清除率不到10%。克拉屈滨的消除通过肾脏和非肾脏途径同时进行，60%的剂量以原形排泄。其肾脏排泄通过肾小管分泌和肾小球滤过进行。其中位肾脏清除率为22.2 L/h，超过肾小球滤过率。ENT1和BCRP分别促进克拉屈滨通过肾小管细胞的基底外侧膜和顶膜转运。克拉屈滨的非肾脏清除通过细胞内分布和CdATP在淋巴细胞内的截留发生，随后在淋巴细胞生命周期中消除，估计中位清除率为23.4 L/h。克拉屈滨的临床药物相互作用有限。由于克拉屈滨在每个治疗年仅存在几天，且MS与高合并症发生率相关，因此在此期间应严格评估并避免潜在的药物相互作用。这些药物相互作用包括任何克拉屈滨转运蛋白抑制剂，如ENT1抑制剂（如替格瑞洛、双嘧达莫、地拉西平、硝苯地平、尼莫地平）、CNT3抑制剂（如氟达拉滨、氯法拉滨）、BCRP抑制剂（如艾曲泊帕）和PDE3抑制剂（如西洛他唑）。此外，应避免与需要细胞内磷酸化的药物同时给药，如拉米夫定、利巴韦林和扎西他滨。

6. 克拉屈滨与MS复发
6.1. 禁忌症
克拉屈滨与若干禁忌症相关，可能对患者整体健康产生负面影响，尤其是孕妇和哺乳期女性，因其可能干扰胎儿DNA合成导致先天性畸形。因此，服用克拉屈滨片剂期间及末次给药后至少6个月内应避免妊娠。若怀孕，应立即停用克拉屈滨片剂。同样，活动性恶性肿瘤患者应避免使用，有恶性肿瘤史的患者在开始服用前需进行仔细的风险-获益评估。使用克拉屈滨期间感染风险增加，因其作用机制导致选择性淋巴细胞耗竭，建议患者在开始治疗前接种某些疫苗，如COVID-19和带状疱疹病毒疫苗。但若患者已服用或曾服用克拉屈滨片剂，直至白细胞计数正常，禁用活疫苗或减毒活疫苗。克拉屈滨也禁用于免疫功能低下患者，如HIV感染者或活动性慢性感染（如结核）。

6.2. 不良反应
克拉屈滨与一系列不良反应（adverse effects, AEs）相关。常见的是皮肤反应，包括皮疹、脱发、短暂性黏膜炎和瘙痒，但这些反应可自行缓解或经抗组胺药和/或类固醇治疗后缓解。最常见的AEs是血液学反应，包括白细胞减少和3/4级淋巴细胞减少，但4级淋巴细胞减少罕见。淋巴细胞减少是最常导致治疗中断的AE。感染是非常常见的AEs。临床最相关的感染是带状疱疹（多数为皮节型），其次是口腔疱疹、单纯疱疹、尿路感染、上呼吸道感染、乙型肝炎和肺真菌病。克拉屈滨片剂治疗也可能导致肿瘤和恶性肿瘤的发生，如淋巴瘤（最常见恶性肿瘤）、子宫平滑肌瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌等。

6.3. 优于其他治疗
克拉屈滨因其独特的作用机制和相对于某些常用MS治疗（如芬戈莫德和阿仑单抗）的优势，可与之比较甚至替代。

6.3.1. 克拉屈滨 vs. 芬戈莫德
芬戈莫德是首个被FDA批准用于RRMS患者的口服治疗，旨在降低复发率和延缓残疾积累。芬戈莫德作为淋巴细胞上鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate, S1P）受体的拮抗剂，抑制淋巴细胞从淋巴结中释放。根据研究，服用芬戈莫德的患者复发率高于使用克拉屈滨的患者。此外，因AEs中断治疗的患者比例在芬戈莫德中也高于克拉屈滨。根据英国神经病学家协会指南，克拉屈滨相比芬戈莫德具有更高的有效性概率。

6.3.2. 克拉屈滨 vs. 阿仑单抗
阿仑单抗用于对两种或多种MS药物无或反应不足的RRMS患者。阿仑单抗是一种抗CD52（淋巴细胞和单核细胞上的抗原）单克隆抗体，静脉给药，导致长期淋巴细胞耗竭。克拉屈滨和阿仑单抗均能耗竭总B细胞（至少90%），且两者具有相似的记忆B细胞耗竭水平。然而，在最初3个月内，阿仑单抗导致幼稚B细胞过度增殖，使B细胞恢复至基线水平的50%以上，并增加继发性自身免疫风险。而克拉屈滨的B细胞耗竭更持续且持久，与阿仑单抗相比，在24个月内可减少复发。服用克拉屈滨的患者严重不良事件发生率低于阿仑单抗。一个可能原因是阿仑单抗耗竭T细胞数量超过95%（克拉屈滨耗竭T细胞约50%），导致更高的机会性感染风险。

6.4. 克拉屈滨的主要试验
Giovannoni等人和Monif等人进行了两项主要试验，分别名为CLARITY和CLADIN。CLADIN是一项前瞻性IV期研究，招募了41名RRMS患者，旨在研究克拉屈滨的主要作用机制。他们评估了其对周围单核细胞及P2X7受体的影响。在1周随访时，单核细胞计数显著减少。此外，他们报告了P2X7R孔通道活性降低，这可能提示促炎信号通路的抑制。CLADIN研究展示了克拉屈滨治疗MS的新机制，不仅通过耗竭淋巴细胞影响适应性免疫，还通过激活先天免疫的多种机制。另一方面，CLARITY试验是一项大型多中心III期随机、双盲、安慰剂对照研究，包括435名参与者，随访数年。他们报告了复发率和疾病活动的显著降低。接受克拉屈滨的患者具有更好的运动能力，且未来需要支持性治疗的需求更少。两项研究提供了互补证据，支持克拉屈滨在MS管理中的作用。CLARITY研究确立了该药的临床疗效和长期获益，导致快速和广泛的临床采用。CLADIN研究提供了机制角度的见解，报告克拉屈滨可影响适应性免疫和先天免疫通路。值得一提的是，CLADIN研究受限于相对较小的样本量和缺乏对照组。而CLARITY研究功效强大，但并非旨在全面研究和理解克拉屈滨治疗MS的生物学机制。未来整合临床和机制结局的研究可能进一步阐明这些免疫学变化如何转化为MS患者的长期疾病控制。

6.5. 英国批准及潜在未来批准
英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）和默克公司（克拉屈滨制造商）此前在英国授权了该药。2017年，它成为首个欧洲监管机构批准用于高度活动性复发型MS患者的药物。NICE于2025年3月12日更新了批准，适用于活动性RRMS患者，因此克拉屈滨现在可用于更广泛的患者群体。这一批准基于关键的CLARITY试验，该试验发现克拉屈滨相比安慰剂将年化复发率显著降低58%（p < 0.001）。该试验还显示MRI上新脑病灶显著减少，现在女性可在克拉屈滨治疗周期的第三和第四年安全怀孕。此外，CLARITY试验结果显示运动能力改善，大多数服用克拉屈滨的人在3个月随访时不再使用轮椅。该试验发现，接受克拉屈滨片剂的患者残疾恶化风险低于未接受者。此外，这些患者更不太可能需要进一步MS治疗。值得一提的是，克拉屈滨比其他药物成本更低，且给药和监测频率更少。Fenebrutinib和evobrutinib是两种仍在III期临床试验中的RRMS潜在未来治疗药物。两者均为口服BTK抑制剂，通过靶向巨噬细胞、小胶质细胞和攻击髓鞘的B细胞来调节MS进展。它们已显示能减少RRMS患者的新MRI病灶数量。虽然evobrutinib的II期数据显示安全性良好，仅出现感冒和短暂性肝酶升高，但fenebrutinib的类风湿关节炎研究发现更广泛的副作用，如恶心、头痛、贫血和胸部感染。两种药物均具有跨治疗潜力，evobrutinib正在开发用于类风湿关节炎和狼疮，而fenebrutinib目前正在进行III期试验，可能成为MS患者的另一种有用免疫调节选项。它们共同的作用机制（BTK抑制）代表了一类新兴疗法，有潜力显著扩大神经炎症和自身免疫疾病的治疗选择。在治疗RRMS中，克拉屈滨具有三大显著益处：安全性卓越，广泛研究显示重大不良事件少；现已授权给考虑怀孕的女性；成本低廉，因为仅需两年内两个简短的年治疗疗程，降低了患者和医疗系统的成本。

6.6. 系统综述和荟萃分析的结果
欧洲药品管理局（EMA）于2017年批准克拉屈滨用于治疗高度活动性复发型MS，美国食品药品监督管理局（FDA）两年后批准用于活动性形式。EMA基于数千名患者多年的数据批准了克拉屈滨用于MS治疗，包括临床试验项目参与者，如CLARITY III期试验、ORACLE MS和II期ONWARD研究。众多临床试验和荟萃分析报告了克拉屈滨在RRMS患者中的疗效和安全性。2023年一项对7244名患者的荟萃分析发现低癌症发生率（0.4%）、79%的无进展生存率和58%的无复发率。这些发现得到先前2017年网络荟萃分析的支持，该分析将克拉屈滨在DMTs中排名第四，并报告相比安慰剂年化复发率降低58%，以及残疾的显著改善。CLARITY试验也支持这些发现，显示克拉屈滨将年化复发率降低58%（0.14 vs. 安慰剂0.33；p < 0.001），并在4年内维持高无复发率（74-85%），即使在初始治疗后转为安慰剂的患者中也是如此。克拉屈滨于2019年获批用于复发型和活动性继发进展型MS（但非临床孤立综合征），因其强大的疾病控制、长期疗效和优异的安全性，成为一种受欢迎的口服治疗选择。从这些试验和荟萃分析的证据中，我们看到清晰一致的图景。数据验证了克拉屈滨58%的复发率降低在多种患者中可靠且可重复。更重要的是，数据支持其长期获益、高无进展生存率（79%）以及量化其有利的安全性（如0.4%的癌症低风险）。然而，值得一提的是，如上述6.2节所述，接受克拉屈滨的患者中报告了多种不良事件。例如，Nabizadeh等人2023年进行的荟萃分析汇总了7244名患者并报告了阳性结果，但未将克拉屈滨与不同药物进行比较，而是进行了单臂荟萃分析。其结果显示了阳性发现，但未来需要一项将克拉屈滨与其他常用药物进行比较的荟萃分析。Siddiqui等人2018年进行了这样的比较，进行了网络荟萃分析，比较了克拉屈滨和疾病修饰治疗。然而，考虑到近期关于克拉屈滨的出版物数量增加，需要更新的荟萃分析。

7. 未来展望
现在有较新的DMTs用于治疗MS，具有不同的作用机制、给药方式和疗效特征。这些疗法已获批用于临床孤立综合征、复发-缓解型MS、活动性继发进展型MS和原发进展型MS。然而，治疗无活动性的进展型MS仍然困难，治疗选择有限。布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）抑制剂正在临床试验中研究用于复发型和进展型MS。自体造血干细胞移植方面也在取得进展。对于更有效的DMTs的长期使用存在担忧，包括严重感染和癌症的可能性，尽管平台注射DMTs的长期安全性已得到充分验证。此外，长期DMT使用具有显著的直接和间接成本，且到一定年龄，某些政府支付方可能停止覆盖DMTs。在这种情况下，可考虑停用DMTs，特别是对于获益可能不再超过风险的年长患者，或疾病已长期休眠的患者。然而，存在许多顾虑使得确定停用DMTs是否可接受变得困难。此外，CLADIN试验建议未来研究应聚焦于克拉屈滨在进展型MS和其他神经退行性疾病中的潜在获益。未来研究应侧重于追踪克拉屈滨治疗后长期癌症发生率，以更好地评估长期安全性。还需要真实世界研究来评估超过4年的治疗持续性、依从性和临床结果。研究克拉屈滨后怀孕女性的妊娠和新生儿效应至关重要，因为当前指导基于有限数据。此外，生物标志物研究可能有助于识别最可能产生积极反应的患者，最终支持更个性化和成功的治疗策略。

8. 结论
克拉屈滨在MS治疗中具有重要潜力，具有高安全性和高疗效。然而，需要进一步研究以确定其长期安全性。