综述：创伤性脑损伤中的细胞黏附分子：调控白细胞浸润、血脑屏障破坏及神经炎症反应

《Brain, Behavior, and Immunity》：Cell adhesion molecules in traumatic brain injury: Orchestrating leukocyte infiltration, BBB disruption, and neuroinflammation

　　

塔莉亚·巴里奥斯·利松|拉姆丹·拉塞尔|耶明·A·普万托迪|斯里娅·曼加特|迈克尔·卡布拉尔|费利佩·比尔德尔·科尔德罗|达里埃尔·约翰|索菲亚·马丁内斯|沙姆斯丁·莫伊杜尼|P.M.阿卜杜勒·穆尼尔

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  细胞粘附分子可调节白细胞与内皮的相互作用以及炎症反应。
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  ICAM-1和VCAM-1通过整合素介导白细胞的牢固黏附。
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  PECAM-1促进白细胞迁移；选择素则介导其滚动黏附。
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  创伤性脑损伤会上调细胞粘附分子，促使白细胞渗入大脑。
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  白细胞的进入会引发神经炎症、神经元退化以及认知功能受损。

引言

细胞粘附分子是存在于细胞表面的糖蛋白。这类分子通过促进细胞间或细胞与细胞外基质之间的结合，调节多种生理过程（Gibson, 2011）。它们对维持组织结构、介导炎症反应以及支持细胞间的信号传递至关重要。此外，细胞粘附分子还能调控炎症细胞的迁移，使这些细胞通过与内皮的相互作用并随后进行细胞外迁移而到达炎症部位（Buckley等，1998）。

许多与创伤性脑损伤相关的蛋白质都属于粘附分子范畴，这类分子可分为三个不同的家族。第一个家族被称为免疫球蛋白“超家族”，包含细胞间粘附分子1和2（ICAM-1、ICAM-2）以及血管粘附分子1（VCAM），它们都存在于细胞表面；还有存在于白细胞表面的ICAM-3（McKeating和Andrews，1998）。第二个家族包括内皮细胞表面的E选择素、存在于内皮细胞和血小板上的P选择素，以及存在于白细胞上的L选择素。这些分子能够促进白细胞在损伤部位的内皮表面反受体上发生弱黏附和滚动黏附（Spertini等，1991）。第三个家族即整合素家族，包含针对免疫球蛋白“超家族”分子的LFA-1和Mac-1等反受体（Saikia等，2024）。这些分子还能激活免疫球蛋白粘附分子，且在弱黏附之后实现牢固黏附起着关键作用（Carlos等，1997；Sumagin等，2010）。总体而言，这些分子有助于白细胞穿过血脑屏障，进而加剧损伤部位的炎症反应（Nourshargh和Alon，2014）。在创伤性脑损伤中，粘附分子在很大程度上促使免疫细胞渗入大脑，从而加重炎症和神经元损伤，这一点尤为重要（Carlos等，1997）。

创伤性脑损伤发生后，会出现严重的氧化应激反应，进而导致小胶质细胞释放多种细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）。肥大的星形胶质细胞和小胶质细胞会释放大量这类细胞因子，同时多形核细胞也会释放相关介质（McClain等，1991；McClain等，1987；Ross等，1994）。这种细胞因子的激增会促使细胞粘附分子持续处于高表达状态，其在软脑膜、脉络膜血管以及内皮中的表达都会增加。随后，细胞粘附分子会与黏着斑分子相互作用，后者通过多种信号通路调控并激活细胞粘附分子，从而使它们能够有效与整合素结合，进而实现白细胞的黏附（Saikia等，2024）。细胞粘附分子表达的增加会促进中性粒细胞的募集和弱黏附，而在整合素被激活后，通过ICAM-1和PECAM-1等内皮粘附分子实现牢固黏附。这种牢固黏附对于白细胞在内皮细胞间穿行、进入大脑以及导致血脑屏障功能减弱至关重要。此外，这一过程还会造成损伤后周围脑区的脑血流量减少（Bhowmick等，2021）。sE选择素和sL选择素的水平下降，同时sICAM-1的水平上升，进一步印证了这些分子之间存在相互作用（Wang等，2013）。最终，损伤部位会出现急性炎症反应，通过颅内压升高、充血和脑水肿加重损伤，进而影响认知功能。由此可见，细胞粘附分子是一条具有潜力的治疗靶点，了解特定粘附分子在创伤性脑损伤中的作用，有助于找到减轻继发性损伤的策略（Carlos等，1997；Jiang等，2024）。

章节要点

重要的粘附分子类型

粘附分子是炎症过程中调节白细胞与内皮相互作用的关键物质。主要的粘附分子家族包括细胞间粘附分子家族和血管细胞粘附分子家族，它们都属于免疫球蛋白超家族，存在于活化的内皮细胞上，可通过整合素介导白细胞的牢固黏附。血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1，CD31）主要负责促进白细胞穿过内皮。与之相比，

粘附分子在创伤性脑损伤中的作用

创伤性脑损伤会触发一系列复杂的继发性损伤机制，进一步加重神经系统损伤。最初的损伤会迅速导致血脑屏障功能受损，增加其通透性，从而使外周免疫细胞得以渗入（Bhowmick等，2019a；Bhowmick等，2021；Logsdon等，2020）。这会促进白细胞的迁移，通过释放细胞因子、趋化因子和蛋白水解酶等方式加剧神经炎症（Bhowmick等，2018；Muneer等，2015；Muneer等

治疗意义与生物标志物

阐明粘附分子在创伤性脑损伤发病机制中的作用，为开展旨在减轻继发性损伤的治疗干预提供了新思路。未来的研究应致力于将这些机制层面的认识转化为具有临床应用价值的策略。首先，需要开展深入研究，明确粘附分子在创伤性脑损伤后如何通过特定分子途径引发神经炎症和血脑屏障功能障碍。还需研究这些分子如何与其配体相互作用

总结与结论

创伤性脑损伤会引发一系列复杂的炎症反应，这些反应会在初始损伤之外进一步加重神经元损伤。在继发性损伤过程中，粘附分子——如选择素（E选择素、P选择素、L选择素）、细胞间粘附分子（ICAM-1、ICAM-2）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）以及血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）等糖蛋白——起着核心作用。这些分子能够促进白细胞在血脑屏障上的黏附和迁移，

伦理审批

无需审批。本篇文献为对已有公开发表文献的综述，未涉及任何针对人类受试者或动物的新实验研究。

CRediT作者贡献说明

塔莉亚·巴里奥斯·利松：写作——综述与编辑，写作——初稿撰写。拉姆丹·拉塞尔：写作——初稿撰写。耶明·A·普万托迪：写作——初稿撰写。斯里娅·曼加特：写作——初稿撰写。迈克尔·卡布拉尔：写作——初稿撰写。费利佩·比尔德尔·科尔德罗：写作——初稿撰写。达里埃尔·约翰：写作——初稿撰写。索菲亚·马丁内斯：写作——初稿撰写。沙姆斯丁·莫伊杜尼：写作——综述与编辑。P.M.阿卜杜勒·穆尼尔：写作——综述与编辑，写作——初稿

资金支持

本研究得到了美国国立卫生研究院/神经疾病与中风研究所R01NS133233项目以及美国国立卫生研究院/酒精中毒与酒精相关疾病研究所R21A?25项目对PMAM的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。