神经嵴细胞是一种多能干细胞，起源于神经管形成过程中出现的短暂外胚层结构。当神经褶皱上升并融合形成神经管时，这些细胞便开始形成[[1], [2], [3]]。经过上皮-间质转化后，神经嵴细胞会沿着特定的路径在胚胎中迁移，进而定植于头部[4]、躯干[5]、迷走/骶部[6,7]以及心脏[8]区域。它们的迁移和增殖特性与癌细胞极为相似[[9], [10], [11]]。随后，神经嵴细胞会分化为多种细胞类型，包括黑色素细胞、施万细胞、成牙本质细胞、嗜铬细胞以及肠神经系统细胞[12]。由于这种出色的发育可塑性，一些学者提出应重新审视传统的三胚层理论，将神经嵴视为潜在的“第四胚层”[13,14]。
如果神经嵴细胞的增殖、存活或迁移功能出现障碍，就会引发一系列被称为神经嵴病的疾病[15]。其中最具代表性的疾病是迪乔治综合征和赫希施普龙病，前者以心脏及颅面畸形为特征，后者则表现为远端肠道缺乏肠神经节[16]。近几十年来，人们在研究神经嵴细胞发育的分子机制方面取得了重大进展，已鉴定出多个关键的调控通路。例如，在赫希施普龙病中，内皮素-3和胶质细胞源性神经营养因子被证实对神经嵴细胞在胚胎肠道中的定植至关重要[17]。
钙离子是所有真核细胞用来调控受精、免疫、收缩、迁移和增殖等重要功能的通用第二信使[[18], [19], [20]]。目前已有充分证据表明，钙离子信号传导在上皮-间质转化过程中起着核心作用[21]。它能够调控与上皮-间质转化相关的多种过程，包括整合素信号传导[22]、细胞外基质蛋白水解[23]以及细胞骨架重组[24]等。因此，钙离子信号传导很可能也与神经嵴细胞的生理功能有关。在静息状态下，细胞质中的钙离子浓度约为100纳摩尔，而细胞外的钙离子浓度则在1-2毫摩尔之间[25]。如果细胞质中的钙离子浓度异常升高，就会导致细胞死亡等病理后果，这也凸显了控制细胞内钙离子浓度的必要性[26]。当信号通路被激活时，细胞质中的钙离子浓度会发生快速且受严格调控的变化，这一过程依赖于分布在细胞膜以及内质网、线粒体、溶酶体等细胞器上的多种钙离子通道、转运蛋白和交换蛋白[[27], [28], [29]]。
在可兴奋细胞（即那些能够对电刺激产生动作电位的细胞，如神经元和肌肉细胞）中，钙离子进入的主要途径是通过电压门控钙通道。而在非兴奋性细胞中，储库操作钙内流则是钙离子进入的主要机制[28,30]。在生理状态下，当G蛋白偶联受体或受体酪氨酸激酶被激活后，磷脂酶C会生成肌醇1,4,5-三磷酸，后者会激活IP3受体，从而使内质网中的钙离子释放出来[[31], [32], [33]]。内质网中的钙离子储备耗尽后会促使STIM1和STIM2蛋白被激活[26,30,34]，这些蛋白的SOAR/CAD结构域会被暴露出来，进而聚集在内质网与细胞膜的连接处，在那里它们会结合并激活钙通道，从而促使钙离子进入细胞[20,35]。内质网中的钙离子储备耗尽还会激活至少两种不同的细胞膜电流：一种是由Orai1–3通道介导的高选择性钙离子内向整流电流，这类通道也被称为钙释放激活钙通道，它们会生成经典的ICRAC电流[22,26,27]；另一种则是由瞬时受体电位经典型通道介导的非选择性阳离子电流，通常被称为ISOC电流[36,37]。虽然根据细胞类型的不同，还有其他一些蛋白质，包括瞬时受体TRPC通道及相关调控分子，也可能参与储库操作钙内流的过程[38,39]，但本综述主要聚焦于介导经典ICRAC通路的Orai1–3通道以及STIM1–2内质网钙离子传感器。之所以这样选择，是因为目前关于神经嵴细胞衍生细胞类型的文献大多表明，这些细胞的信号传导依赖于Orai/STIM通路，而其他类型的储库操作钙内流成分在这些细胞中的作用则研究得相对较少。
在本综述中，首先我们会为那些不了解储库操作钙内流信号通路的读者介绍该通路的相关分子机制。随后，我们会总结目前关于储库操作钙内流在神经嵴细胞及其衍生细胞类型中所起作用的研究成果，重点探讨它在细胞增殖、迁移、分化、存活和细胞死亡等基本细胞过程中的作用，以及它在黑色素生成和牙本质形成等特定细胞功能中的作用。最后，我们会分析储库操作钙内流功能异常在神经嵴病中的潜在影响，同时指出目前尚未解决的问题以及未来需要进一步研究的方向。
