《eNeurologicalSci》：Associations of glycated hemoglobin with etiology, lesions, and outcome of ischemic stroke: Japan Stroke Data Bank
编辑推荐：
背景：尽管已有大量证据表明高血糖与卒中相关，但其对缺血性卒中不同病因亚型及病灶部位的异质性影响尚不清楚。本研究探讨入院糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）水平与缺血性卒中亚型、病灶部位及功能预后的关联。方法：分析2016—202
背景：尽管已有大量证据表明高血糖与卒中相关，但其对缺血性卒中不同病因亚型及病灶部位的异质性影响尚不清楚。本研究探讨入院糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）水平与缺血性卒中亚型、病灶部位及功能预后的关联。方法：分析2016—2020年日本全国性登记数据库中急性缺血性卒中成人患者，按入院HbA1c分为<6.0%、6.0–6.9%、7.0–7.9%、≥8.0%四组。卒中亚型依据急性卒中治疗低分子肝素/华法林试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, TOAST）标准判定；病灶部位分为大脑皮质、基底节区/放射冠、丘脑、脑干和小脑。不良预后定义为病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）≤2者出院mRS>2，或病前mRS>2者出院mRS较病前升高。采用多变量混合效应logistic回归进行分析。结果：共纳入13,569例患者，HbA1c <6.0%占51.6%，6.0–6.9%占31.0%，7.0–7.9%占9.3%，≥8.0%占8.1%。较高HbA1c与大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis, LAA）比例增加（HbA1c ≥8.0% vs <6.0%校正OR 1.40；95%CI 1.19–1.65）及心源性栓塞（cardioembolism, CE）比例降低（OR 0.63；95%CI 0.50–0.79）相关。较高HbA1c与脑干病灶比例升高（OR 2.35；95%CI 1.82–3.02）及大脑皮质、基底节区/放射冠病灶比例降低相关（校正卒中亚型后仍成立）。总体及LAA和CE亚型中较高HbA1c与不良功能预后增多相关（HbA1c ≥8.0% OR 1.56；95%CI 1.31–1.85）。结论：入院HbA1c升高与LAA比例增高、CE比例降低、脑干梗死比例增高、皮质及基底节区/放射冠梗死比例降低以及功能预后更差相关。
论文解读：糖化血红蛋白（HbA1c）与缺血性卒中病因、病灶部位及预后的关联——基于日本卒中数据库（Japan Stroke Data Bank, JSDB）的分析
一、研究背景与意义
缺血性卒中具有高度异质性，其病因（TOAST分型）、梗死灶解剖部位及临床转归各不相同。糖尿病 mellitus 是卒中的公认危险因素，糖化血红蛋白（HbA1c）作为反映长期血糖控制水平的指标，已被证实与心血管不良结局及卒中后病死率升高相关。然而，严格降糖治疗并未在急性期卒中患者中明确降低卒中发生率或改善预后，这可能与缺血性卒中本身的病因及病灶异质性有关——不同亚型、不同部位梗死受慢性高血糖的影响程度可能不同。既往少数研究提示2型糖尿病遗传易感性与大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis, LAA）及小血管闭塞（small vessel occlusion, SVO）亚型相关，但HbA1c水平在临床环境下对缺血性卒中具体病因分布、梗死灶解剖部位偏好及功能预后的综合影响尚未明确。为此，Egashira S等利用日本全国性卒中登记数据库，探讨入院HbA1c水平与缺血性卒中TOAST亚型、影像学确定的梗死灶部位及出院功能预后（modified Rankin Scale, mRS）之间的关联。该文发表于《eNeurologicalSci》。
二、主要研究方法概述
研究人员基于日本卒中数据库（Japan Stroke Data Bank, JSDB）——一项日本130家认证卒中中心参与的前瞻性、多中心、医院为基础的急性卒中及短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）登记库，回顾性纳入2016年10月至2020年12月期间确诊急性缺血性卒中且入院时检测HbA1c的成年（≥18岁）患者。按日本糖尿病指南将HbA1c分为<6.0%、6.0–6.9%、7.0–7.9%、≥8.0%四组。卒中亚型由卒中专家依据TOAST（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）标准判定为LAA、心源性栓塞（cardioembolism, CE）、SVO、其他确定病因及不明原因。梗死灶部位由经治医师根据CT/MRI录入为大脑皮质、基底节区/放射冠、丘脑、脑干、小脑（可多发，非互斥二分类）。不良功能预后定义为：病前mRS≤2者出院mRS>2，或病前mRS>2者出院mRS高于病前。采用含收治医院随机截距的混合效应二项logistic回归模型，校正年龄、性别、年份、高血压、既往他汀使用、慢性肾脏病、心房颤动（亚型模型）及再加卒中亚型（病灶模型）、再加初始美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分和急性期再灌注治疗（预后模型），以HbA1c<6.0%为参照；并行以HbA1c=6.0%为参照的限制性立方样条（restricted cubic spline）分析。分析基于完整病例，不进行多重填补。
三、研究结果
3.1. Association between HbA1c and stroke subtype（HbA1c与卒中亚型的关联）
在未调整比较中，随HbA1c升高LAA比例递增、CE比例递减。多因素校正后，HbA1c≥6.0%各组LAA比例均高于HbA1c<6.0%（HbA1c≥8.0%校正OR 1.40；95%CI 1.19–1.65）；HbA1c≥7.0%各组CE比例低于HbA1c<6.0%（HbA1c≥8.0% OR 0.63；95%CI 0.50–0.79）。限制性立方样条分析显示HbA1c与LAA发生呈线性正相关，与CE发生呈线性负相关。小血管闭塞（SVO）在未调整比例中轻微上升，但以各亚型占总体的占比建模时未发现HbA1c与SVO存在显著独立关联。
3.2. Association between HbA1c and stroke lesions（HbA1c与卒中梗死灶部位的关联）
在具梗死灶部位记录的7252例患者中，未调整分布显示HbA1c升高伴脑干梗死比例增加，大脑皮质及基底节区/放射冠梗死比例减少。校正卒中亚型及其他混杂因素后，与HbA1c<6.0%相比，HbA1c≥7.0%各组脑干梗死比例升高（HbA1c≥8.0% OR 2.35；95%CI 1.82–3.02），基底节区/放射冠梗死比例降低（HbA1c≥8.0% OR 0.67；95%CI 0.53–0.84）；HbA1c≥8.0%组大脑皮质梗死比例亦降低（OR 0.73；95%CI 0.59–0.90）。限制性立方样条示HbA1c升高与脑干梗死比例线性正相关，与大脑皮质及基底节区/放射冠梗死比例线性负相关。
3.3. Association between HbA1c and unfavorable functional outcome（HbA1c与不良功能预后的关联）
未调整分析中，除SVO亚型外各亚型随HbA1c升高不良预后率呈线性增加。多因素校正后，总体缺血性卒中HbA1c≥7.0%起不良预后增多（HbA1c≥8.0% OR 1.56；95%CI 1.31–1.85）；LAA及不明原因卒中亚型中HbA1c≥8.0%组不良预后显著增多；CE亚型中HbA1c 6.0–6.9%及≥8.0%组不良预后多于参照组；SVO亚型各HbA1c组间未观察到显著差异。
四、讨论与结论总结
研究人员指出，本研究在大型全国性队列中证实入院HbA1c升高与更高比例的LAA、更低比例的CE、更高比例的脑干梗死及更低比例的大脑皮质和基底节区/放射冠梗死相关联，且HbA1c升高（尤在LAA与CE亚型中）与更差的出院功能预后独立相关。该病因分布模式与既往关于糖尿病更倾向促进大动脉粥样硬化而非心源性栓塞机制的报道一致；东亚人群中颅内动脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease, ICAD）高发可能是LAA比例随HbA1c上升突出的原因之一，但本研究未区分颅内与颅外病变。梗死灶部位与HbA1c的独立关联（校正亚型后仍存）提示慢性高血糖可能通过基底动脉粥样硬化等机制特异性影响后循环区域，但确切机制属假设生成性质。HbA1c对预后的不良影响在SVO中不显著，可能与SVO本身致残程度轻、mRS变化幅度有限有关。研究局限性包括单次入院HbA1c测定、部分合并症及降糖治疗细节缺失、仅评估出院mRS（非90天）、HbA1c数据缺失率及病灶部位分析样本受限、仅日本人群外推性有限等。
原文结论翻译：入院糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高与较大动脉粥样硬化性缺血性卒中比例增高、心源性栓塞性卒中比例降低相关联；该模式同时伴有脑干梗死比例增高、大脑皮质及基底节区/放射冠梗死比例降低，并与较差的功能预后相关（尤见于大动脉病变及心源性栓塞病例）。这些发现强调了慢性高血糖对缺血性卒中临床表现及预后的亚型特异性和病灶部位特异性影响。
