NF1相关性与散发性恶性周围神经鞘瘤的临床决定因素、诊断复杂性及分子异质性：一项为期25年的转诊中心队列研究

《European Journal of Cancer》：Clinical Determinants, Diagnostic Complexity, and Molecular Heterogeneity in NF1-Associated and Sporadic Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors: A 25-Year Referral-Center Cohort

　　

Clio COSTE|Mehdi BRAHMI|Franck TIRODE|Armelle DUFRESNE|Isabelle RAY-COQUARD|Marie KARANIAN|Nadège CORRADINI|Gualter VAZ|Marie-Pierre SUNYACH|Patrick COMBEMALE|Jean-Yves BLAY|Mona AMINI-ADLE

法国里昂莱昂·贝拉尔中心肿瘤内科

摘要

恶性外周神经鞘肿瘤是一种罕见的、侵袭性强的软组织肉瘤，常与1型神经纤维瘤病相关。其预后因素及最佳治疗策略目前尚不明确。

方法

本研究为回顾性队列研究，纳入了2000年至2025年间在莱昂·贝拉尔中心接受治疗的全部恶性外周神经鞘肿瘤患者。采用Kaplan–Meier模型及多变量Cox模型结合多重插补法来评估总生存期。此外，还对部分肿瘤样本通过批量RNA测序分析其转录异质性。

结果

该队列共包含206名患者和219例肿瘤发病情况。患者的中位总生存期为53.6个月。与散发性肿瘤相比，与1型神经纤维瘤病相关的肿瘤总生存期更短（中位值分别为26.6个月和141.0个月，p=0.012），5年限制平均生存时间也短7.6个月（95%置信区间为?13.8至?1.2，p=0.025）。影响预后的独立因素包括肿瘤分期更高（风险比为2.37，p<0.001）、FNCLCC分级更高（风险比为1.79，p<0.001）、是否患有1型神经纤维瘤病（风险比为1.74，p=0.006）、肿瘤位于中枢部位（风险比为1.75，p=0.013）以及年龄较大（每增加10岁风险比增加1.41，p<0.001）；而女性性别则具有保护作用（风险比为0.46，p<0.001）。有21.3%的病例在活检结果与手术病理结果之间存在显著差异。放疗在不同情况下对生存率的影响不一，在3级肿瘤、局部晚期病变以及肉眼观察下切除不彻底的情况下，放疗能提高生存率（相应风险比分别为0.39、0.32和0.34，对应p值均小于0.001）。通过转录组分析，发现了两种与1型神经纤维瘤病无关的表达状态，这两种状态分别由施万细胞相关/免疫程序和增殖程序所定义。

结论

这类肿瘤的预后总体较差，尤其是在1型神经纤维瘤病患者中。由于诊断结果的不一致性，有必要由专家进行集中审核。肿瘤的扩散范围和所在解剖位置是影响预后的重要因素。在某些高风险情况下，放疗可能有益。转录组特征为基于肿瘤生物学特征而非仅考虑1型神经纤维瘤病状态来开发生物标志物提供了依据。

引言

恶性外周神经鞘肿瘤是一种极为罕见且侵袭性很强的软组织肉瘤，约占所有软组织肉瘤的3%到10%。这类肿瘤起源于施万细胞，通常与1型神经纤维瘤病相关。1型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，其病因是种系中的NF1基因突变导致RAS信号通路功能异常[1]。大约一半的恶性外周神经鞘肿瘤发生在1型神经纤维瘤病患者身上，这类人群的终生患病风险为8%到13%，因此该病也是导致这些患者过早死亡的重要原因之一[2]、[3]、[4]。其余的肿瘤则为散发性肿瘤（约占40%）或放射性诱发的肿瘤（占5%到11%）[5]。

恶性外周神经鞘肿瘤的特点是具有强烈的局部侵袭性、较高的复发率以及较早出现转移的趋势[2]。其5年总生存率在30%到50%之间[2]、[3]，而一旦出现转移，生存率会进一步下降[6]。由于恶性转化往往存在于一个连续的生物学和组织学谱系中，有限的活检可能无法检测到最具侵袭性的肿瘤部分，而且目前还没有任何一种免疫组化标志物能够足够准确地区分各类类似疾病[7]，因此这类疾病的诊断相当困难。在分子层面，肿瘤的进展通常是由NF1基因的丢失、CDKN2A基因的失活以及PRC2蛋白功能的紊乱共同推动的，同时往往还伴有H3K27me3标记的消失，不过目前尚未形成被临床广泛采用的分类体系[8]。鉴于难以将恶性转化与丛状神经纤维瘤区分开来，¹⁸F]-FDG正电子发射断层扫描常被用作辅助诊断手段，但其对预后的预测价值并不一致[9]。不同的临床情况下，诊断面临的挑战也有所不同：对于已知患有1型神经纤维瘤病的患者，关键在于在已存在的或多发的神经鞘病变中发现恶性转化；而散发性恶性外周神经鞘肿瘤则往往需要在缺乏常规监测机制的情况下，与其他多种软组织肉瘤进行鉴别诊断。

完全手术切除仍然是治愈这类疾病的关键手段，但由于肿瘤具有浸润性生长特点，加之解剖结构上的限制，往往难以实现完全切除[2]。放疗的作用至今仍存在争议，其对生存率的影响尚不确定，而且还存在引发放射性继发性肿瘤的风险，尤其是在1型神经纤维瘤病患者中[10]。对于晚期患者，以蒽环类化疗药物为基础的化疗仍是标准治疗方案，但在一些特定患者群体中，化疗的缓解率为20%到40%，而且在大型多类型软组织肉瘤研究中，化疗并未显示出能显著提升生存率的优势[3]、[11]。除了传统化疗之外，目前还没有任何靶向疗法或免疫疗法被证明能在恶性外周神经鞘肿瘤的治疗中发挥重要作用。早期针对多激酶通路、MAPK通路、表观遗传学机制以及免疫相关策略的研究显示，这些方法的效果有限或并不一致，目前仍有不少基于生物标志物的相关研究正在进行中[12]、[13]、[14]、[15]。最近的分子生物学研究进一步表明，与肿瘤生物学特性及微环境相关的因素，可能比单纯的1型神经纤维瘤病状态更能为治疗方案的制定提供有用信息[16]、[17]。

由于恶性外周神经鞘肿瘤极为罕见，而且前瞻性研究的样本量有限，因此大规模的真实世界队列研究对于明确其预后因素并评估各种治疗方法的效果至关重要。本研究基于一个为期25年的转诊中心患者队列，通过专家网络参与的病理学审核、详细的临床数据记录以及批量RNA测序分析，试图回答三个实际问题：诊断流程在哪些环节会出现问题？哪些基础因素会独立影响患者的预后？肿瘤的转录组异质性是否能够揭示出比1型神经纤维瘤病状态更具参考价值的生物学特征。

章节要点

研究设计与研究对象

这项回顾性队列研究纳入了2000年1月至2025年12月间在法国里昂的莱昂·贝拉尔中心接受治疗的、经病理学确诊的恶性外周神经鞘肿瘤患者。这些患者来自该地区的软组织肉瘤及1型神经纤维瘤病诊疗转诊中心。研究病例是通过国家NetSarc数据库（https://netsarc.sarcomabcb.org/）筛选出的，随后由RRePS（软组织肉瘤病理学参考网络）中的专家团队进行病理学审核确认。研究在肿瘤发病个体层面进行了描述性分析。

患者与肿瘤的特征

该队列共包含206名患者和219例肿瘤发病情况（见表1）。患者在确诊时的中位年龄为40岁（范围从1岁到94岁），其中46.1%为女性，49.5%的患者患有1型神经纤维瘤病。患者的平均随访时间为113.9个月（95%置信区间为94.5至133.6个月），在最后一次随访时，有56.3%的患者已经去世。有13.6%的患者有过放疗病史。在确诊时，有64.4%的肿瘤处于局部病灶阶段，25.1%为局部晚期病灶，10.5%已出现转移。这些肿瘤的中位大小为70毫米（四分位数间距为41.5至103.0毫米），而且大多数肿瘤都位于身体深处。

讨论

在这项为期25年的转诊中心患者队列研究中，影响患者预后的主要因素是疾病的初始扩散范围以及局部病灶的复杂程度。肿瘤的分期、分级、位置、年龄以及是否患有1型神经纤维瘤病，都会独立影响患者的生存率，而治疗效果则更多取决于具体的病情情况，而且更容易受到治疗指征选择偏差的影响。另一个重要发现是，初次检查时就有相当比例的病例存在诊断错误，表现为活检结果与手术病理结果不符，而且从初次活检到最终确定诊断的时间间隔也较长。

结论

这些研究结果指出了在恶性外周神经鞘肿瘤诊疗中需要优先处理的三个问题：第一，应在软组织肉瘤诊疗机构中对疑似患有此类肿瘤的患者尽早进行多学科专家评估，尤其是那些1型神经纤维瘤病患者，如果他们的神经鞘病变在临床表现或影像学检查上出现变化的话；第二，由于活检结果与手术病理结果之间存在较高差异，因此有必要建立集中的软组织肉瘤病理学审核机制；第三，未来应基于对肿瘤生物学特征的深入研究来开发新的生物标志物，而不仅仅依靠1型神经纤维瘤病这一指标。

资金支持

这项研究得到了多项学术资助的支持，包括NetSARC+项目（由INCA和DGOS机构资助）、RRePS项目（同样由INCA和DGOS机构资助）、RESOS项目（也由INCA和DGOS机构资助）、LYRICAN+项目（由INCA、DGOS和INSERM 12563机构联合资助）、InterSARC+项目（由INCA机构资助）、LabEx DEvweCAN项目（由ANR-10-LABX-0061机构资助）、EURACAN项目（由欧盟提供的资金支持，项目编号为739521）、SHAPEMED项目、ARC基金会、Infosarcome组织、安省抗癌联盟以及法国抗癌联盟（暂无具体的资助编号）。

作者贡献说明

Blay Jean-Yves：负责文章的撰写工作，包括审阅与编辑。 Combemale Patrick：负责数据整理工作。 Brahmi Mehdi：参与文章的撰写、审阅与编辑工作，同时还负责研究项目的监督、方法设计、资金申请、数据整理以及研究概念的构建。 Amini-Adle Mona：参与文章的撰写、审阅与编辑工作，同时还负责项目管理、方法设计、资金申请、研究概念的构建。 Coste Clio：负责文章的撰写、审阅与编辑工作，同时承担原始稿件的撰写、数据可视化处理、结果验证、项目管理工作，还参与方法设计、相关研究工作的开展以及数据的正式分析工作。

利益冲突声明

所有作者均声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。