基于L2归一化与测地距离的高维单细胞数据可视化距离熵保持增强方法

《Big Data Mining and Analytics》：Enhancing Distance Entropy Preservation via $\boldsymbol{L}^{2}$ Normalization and Geodesic Distances in High-Dimensional Single-Cell Data Visualization

　　

在高维单细胞测序数据分析领域，细胞间相似性的精确测量至关重要。然而，传统度量方法（如L1归一化后的欧几里得距离）在处理高维数据时，往往会因距离逐渐收敛至一个缩小的区间而丢失可区分信息。本文中，研究人员使用距离熵来量化距离中包含的信息量，并讨论了不同Lp范数归一化的影响以及欧几里得距离的缺陷。研究发现，通过更高的Lp范数对数据进行归一化，并使用测地距离而非欧几里得距离作为相似性度量时，观测值之间的差异能得到更好的保持。研究人员进一步确定，将观测值归一化到超球面上（即L2归一化）通常足以在保持计算效率的同时，保留高维数据中细微的差异。随后，研究人员提出了基于超球面表示系统的t分布随机邻域嵌入增强算法（HS-SNE），有效解决了高维数据可视化和相似性测量的复杂性。研究人员在多个单细胞测序数据集上的结果表明，这种超球面表示系统提高了识别高维数据点之间更微妙差异的分辨率，同时平衡了距离熵保持与计算效率。

研究背景与意义

在高维单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分析中，相似性度量是探索细胞分化结构和识别新细胞亚型的核心。然而，随着数据维度的增加，传统的基于欧几里得空间和L₁归一化预处理的相似性度量方法，受到“维度灾难”的严重影响。具体而言，L₁归一化本质上将数据点投影到一个单纯形几何上，导致欧氏距离的信息随维度上升而急剧缩减，观测点逐渐挤入一个极小的邻近区域，失去了区分观测值的能力。这种距离信息的丢失被量化为距离分布熵的减少，严重影响了下游分析（如t-SNE）的效果，导致低维嵌入中细胞类型边界模糊。因此，探索能够保持高维数据距离熵的新型归一化与距离度量方案具有重要的生物学意义和实用价值。该研究发表于《Big Data Mining and Analytics》。

关键技术方法

研究人员提出了一种基于距离分布信息（IDD）的评估框架，将连续的距离分布微分熵近似为离散概率分布的香农熵，以此量化不同归一化方案的信息保持能力。在数学推导方面，研究人员定义了L^p归一化的样本空间，并推导了L¹和L²空间中测地距离的封闭解及概率密度函数（PDF）。针对缺乏封闭解的p>2情况，研究人员引入了受Isomap启发的k近邻（k-NN）图最短路径估计法。在算法改进上，研究人员将L²归一化与超球面测地距离（即角距离，可通过arccos(xi?xj)计算）相结合，并将t-SNE中局部邻域的高斯核替换为适用于圆形数据的冯·米塞斯（von-Mises）核，从而构建了超球面t-SNE（HS-SNE）和超球面UMAP（HS-UMAP）。

研究结果

问题阐述与方法提出

研究人员指出，归一化方案不仅是为了消除技术误差，还隐含地假设了一个流形，在该流形上应以测地线方式测量距离。L₁归一化投影到的单纯形流形在高维下会导致距离集中效应。相比之下，L²归一化将数据投影到超球面上，其测地距离（角距离）能有效缓解这一问题。

实验设计

为了验证理论，研究人员进行了多维度的实验。首先，在模拟数据（基于Dirichlet-多项式混合模型和scDesign3生成的PBMC数据）上进行聚类性能评估；其次，在三个真实的scRNA-seq数据集（肺癌、黑色素瘤、肾癌）上进行可视化清晰度比较；此外，还通过k-NN图纯度评估、抗伪聚类测试以及对标准预处理流程的鲁棒性测试来验证算法的可靠性。

仿真数据中的聚类分离增强

在模拟实验中，研究人员将标准t-SNE（采用L₁归一化及欧氏、曼哈顿、切比雪夫距离）与HS-SNE进行对比。通过重复100次K-Means聚类并计算调整兰德指数（ARI），结果显示HS-SNE生成的低维嵌入具有极高的鲁棒性，聚类性能显著优于传统t-SNE变体。

真实scRNA-seq数据中的可视化清晰度与k-NN图准确性提升

在真实数据集的可视化中，HS-SNE比标准t-SNE能更清晰地勾勒出不同细胞类型的边界，减少了细胞类型的交错重叠。距离分布分析表明，L₁-欧氏距离在类内和类间的距离几乎无法区分，而HS-SNE则保持了类内距离小而类间距离大的多峰分布。k-NN图纯度评估进一步证实，在不同邻域大小下，HS-SNE均维持了较高的纯度得分，证明了其在高维空间中更准确的邻居表示能力。

可视化中抗伪聚类能力

研究人员分析了人类外周血单核细胞（PBMC）数据集，发现HS-SNE在同质细胞群体（如纯细胞类型）中并未引入人为的虚假聚类。例如，树突状细胞（DC）在两种算法下均呈现出两个亚群，这与真实的生物学异质性（pDC和cDC）相符，证明HS-SNE未产生误导性的聚类伪影。

标准分析流程中对预处理技术的鲁棒性

针对scRNA-seq常见的预处理步骤（如总计数归一化、对数变换、高变基因选择、PCA降维），研究人员验证了HS-SNE的鲁棒性。无论应用何种组合的标准预处理步骤，HS-SNE在保留生物学相关信息和增强细胞类型簇分离方面始终优于或与t-SNE相当。

L²归一化与测地距离对UMAP可视化的改进

研究人员将L²归一化与测地距离应用于UMAP，构建了HS-UMAP。结果显示，HS-UMAP同样显著改善了细胞簇结构的保存效果，证明了该距离度量体系在多种基于距离的流形学习方法中具有广泛的适用性。

运行时间与可扩展性分析

尽管HS-SNE引入了L²归一化和更复杂的测地距离计算，增加了一定的计算开销，但在固定特征数（5000）改变细胞数，以及固定细胞数（5000）改变特征数的基准测试中，其运行时间仍在可接受范围内，具备处理大规模真实数据集的可行性。

讨论与结论

在讨论部分，研究人员强调，L²归一化及其对应的测地距离（类似于余弦距离）为选择此类度量提供了理论基础。虽然计算成本略有增加，但并未导致复杂度呈指数级上升。研究人员认为该方法不仅限于t-SNE，所有基于流形的方法均可受益。

结论

综上所述，研究人员探讨了不同L^p归一化和测地距离对流形学习可视化的影响，证实了更高的L^p归一化能保持更多可区分的距离信息。虽然p>2时的测地距离估计计算量大且不实用，但L²归一化在信息保持和计算效率之间取得了最佳平衡。通过开发HS-SNE和HS-UMAP，研究人员证明了超球面系统在单细胞数据分析中的优越性，建议在流形学习中推广使用L²归一化和测地距离，以减轻尺度差异的影响并保持高维数据固有的可区分距离信息。