通过计算方法研究阳离子自由基环化反应中质子化氧鎓/铵中间体的溶剂稳定化作用

《The Journal of Organic Chemistry》：Solvent Stabilization of Protic Oxonium/Ammonium Intermediates in Cation Radical Cyclization Reactions Investigated via Computational Approaches

　　

阳极分子内环化反应在形成环状碳-碳或碳-杂原子键方面具有重要的合成价值。对于由质子亲核试剂分子内捕获阳离子自由基的情况，环化步骤与底物酸度的显著增加同时发生，因此可能表现出特别显著的溶剂效应。在这项计算工作中，研究人员使用量子化学（QM）和量子力学/分子力学（QM/MM）方法计算了溶剂对代表阳极分子内环化的底物阳离子自由基中间体环化和去质子化反应步骤自由能分布的影响。研究人员发现，溶剂对阳离子自由基环化的热力学驱动力有显著贡献；例如，与二氯甲烷溶剂中的基线反应相比，甲醇和四氢呋喃溶剂为形成环状氧鎓阳离子自由基提供约30–35 kJ/mol的驱动力，为形成环状铵阳离子自由基提供约15–25 kJ/mol的驱动力。鉴于这些溶剂位移与固有的环化反应热力学相当，溶剂的选择在促进/驱动阳离子自由基环化步骤中起着关键作用。甲醇在促进环状阳离子自由基中间体的快速去质子化方面特别有效，这可能导致整个电化学过程（例如，第二次电子转移）在阳极上非均相进行。

**论文解读文章**

**研究背景、问题与意义**
阳极分子内环化反应是形成环状碳-碳或碳-杂原子键的重要合成工具，尤其在电化学、光氧化还原或化学氧化合成中。当质子亲核试剂（如醇、胺或磺酰胺）捕获阳离子自由基时，环化步骤会伴随底物酸度的急剧增加，生成强酸性的氧鎓或铵中间体。这种酸性中间体的稳定性高度依赖于溶剂环境，而溶剂效应可能显著影响反应的热力学驱动力和动力学路径。然而，此前对溶剂如何通过稳定质子化中间体来调控阳离子自由基环化步骤的机理理解尚不充分。Moeller课题组等实验研究已揭示了此类反应的复杂性，但溶剂效应的定量计算分析仍缺乏系统研究。为此，研究人员开展本工作，旨在通过计算手段阐明溶剂对关键阳离子自由基环化及后续去质子化步骤的分子机制，为优化阳极环化反应条件提供理论指导。论文发表在《The Journal of Organic Chemistry》。

**主要关键技术方法**
研究人员采用密度泛函理论（DFT，PBE0-D3/6-31G*）结合隐式溶剂模型（CPCM(甲醇)）计算底物和产物的氧化电位及阳离子自由基的自旋密度。同时，利用量子力学/分子力学（QM/MM）分子动力学模拟，结合伞形采样和元动力学自由能采样方法，计算阳离子自由基中间体在四种不同溶剂（甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷）中的环化反应自由能分布及去质子化自由能分布。QM区域包括阳离子自由基底物及0-2个溶剂分子，MM区域为其余溶剂分子。所有模拟采用周期性边界条件，温度300 K，并使用PLUMED软件进行自由能分析。

**研究结果**

**3.1 底物和产物的氧化电位及氧化阳离子自由基的电子结构**
通过DFT计算了10种底物及其环化产物的氧化电位（相对于标准氢电极SHE）。结果表明：醇和磺酰胺底物（如1、3、5、7、13、19）的环化产物氧化电位显著高于对应底物，适合阳极偶联反应；而胺底物（如9、11、15、17）的产物氧化电位较低，易发生过氧化。自旋密度分析确认，除底物11（氧化发生在胺基）外，其余底物的阳离子自由基特征均定位在烯醇醚或酮缩二硫醇电辅助基团上，与图1所示机理一致。

**3.2 阳离子自由基中间体的环化反应：溶剂在稳定氧鎓/铵基团酸性质子中的作用**
针对底物1、7、13、19的阳离子自由基中间体（1a、7a、13a、19a），通过QM/MM-MD模拟计算了其在甲醇、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷四种溶剂中的环化自由能分布。研究发现：所有溶剂中，环化产物（1b、7b、13b、19b）的自由能均高于未环化物种，但DFT系统性低估了环化稳定性（约5–20 kJ/mol，基于MP2/cc-pVTZ基准）。关键结论是，溶剂通过络合环化后氧鎓/铵基团的酸性质子提供显著热力学驱动力。与二氯甲烷相比，甲醇和四氢呋喃为氧鎓阳离子自由基提供约30–35 kJ/mol的驱动力，为铵阳离子自由基提供约15–25 kJ/mol的驱动力。乙腈的作用介于两者之间。二氯甲烷因缺乏Lewis碱性质，几乎无法络合酸性质子，环化最不利。通过比较QM区域含0或1个溶剂分子的模拟，研究将溶剂效应分解为静电贡献和共价络合贡献：对氧鎓阳离子自由基，Lewis碱络合主导；对铵阳离子自由基，静电和络合效应共同作用。

**3.3 环状阳离子自由基底物1b的质子化氧鎓基团的去质子化**
针对底物1的环状阳离子自由基1b，在甲醇、四氢呋喃和乙腈溶剂中通过二维自由能分布（环化坐标R_C-O和质子转移坐标R_PT）研究了去质子化步骤。结果显示：在甲醇中，1b去质子化生成1c具有明确的自由能极小值，且存在5–10 kJ/mol的能垒，表明1b是亚稳态中间体。当QM区域包含两个甲醇分子时，可观察到质子被两个甲醇分子共享（类似Zundel结构），显著稳定了去质子化产物。在四氢呋喃和乙腈中，未观察到1c的自由能极小值，表明去质子化动力学缓慢且热力学不利。因此，甲醇独特地能够促进快速去质子化，这得益于其质子溶剂性质，可通过两个甲醇分子协同稳定转移的质子。相比之下，四氢呋喃和乙腈虽能有效驱动环化，但去质子化步骤受限，可能延长酸碱中间体1b的寿命，影响后续电子转移路径。

**总结讨论与结论**
本工作系统计算了阳极分子内偶联反应中关键阳离子自由基环化和去质子化步骤的自由能及能垒。研究明确了溶剂在稳定强酸性氧鎓/铵中间体中的核心作用：Lewis碱溶剂（甲醇、四氢呋喃、乙腈）通过共价络合提供显著热力学驱动力，而甲醇因质子溶剂特性在去质子化步骤中表现独特优势。结论部分指出：对于通过酸性环状阳离子自由基中间体进行的阳极分子内偶联反应，首要考虑是电辅助基团与亲核试剂的兼容性，但溶剂效应通过调节中间体相对动力学对产率/选择性起关键作用。研究人员利用DFT-QM/MM分子动力学模拟预测了甲醇、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷溶剂中环化和去质子化步骤的自由能分布。关键发现是，无论是氧鎓还是铵阳离子自由基中间体，溶剂对酸性质子的稳定化提供了显著的热力学驱动力：甲醇和四氢呋喃提供高达30–35 kJ/mol（氧鎓）和15–25 kJ/mol（铵）的驱动力，相比二氯甲烷中的基线反应。这些溶剂位移与固有环化热力学相当，因此溶剂选择至关重要。进一步分析表明，甲醇在去质子化环状阳离子自由基中间体方面远优于其他溶剂，这很可能使所需的第二次氧化在阳极表面非均相发生，避免底物扩散出双电层。然而，实际溶剂选择需平衡其他因素，如溶剂参与副反应（如亲核捕获阳离子自由基）的倾向。尽管甲醇具有上述理想性质，但过高的甲醇浓度可能竞争性捕获阳离子自由基，而先前实验通过调节甲醇浓度已对此进行了优化。速率级差异（分子内亲核攻击为二级动力学，溶剂分子间攻击为三级动力学）进一步解释了甲醇作为有效溶剂的原因。