综述：PMOS中的神经内分泌-食欲-心理健康三角关系：对GLP-1受体激动剂治疗的启示

《NEUROSCIENCE AND BIOBEHAVIORAL REVIEWS》：The Neuroendocrine-Appetite-Mental Health Triangle in PMOS: Implications for GLP-1 Receptor Agonist Therapy

　　徐文婷|卢超|徐杰|王丽红•PMOS与神经内分泌功能紊乱、食欲异常以及心理健康问题相关。•GLP-1RAs作用于与PMOS相关的中枢及外周途径。•GLP-1RAs能改善PMOS患者的代谢状况及生育结局。•需谨慎处理生育安全问题以及治疗前的药物停用期问题。•对于PMOS患者使用GLP-1RAs时的精神健康风险，需进行个体化监测。

引言
多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS），曾被称为多囊卵巢综合征（PCOS），是影响育龄女性最为常见且复杂的内分泌疾病。根据所采用的诊断标准以及研究人群的不同，其全球患病率估计在5%到20%之间（Neven等人，2026年；Teede等人，2023a年）。这是一种具有高度异质性的疾病，表现为生殖、代谢和心理方面的多种特征，而这些特征在不同患者身上的表现程度差异很大（Gao等人，2025年）。2003年制定的广为认可的鹿特丹诊断标准要求满足以下三种特征中的至少两种才能确诊：排卵过少或无排卵、临床或生化指标显示雄激素水平过高，以及超声检查显示卵巢有多囊样结构（Lizneva等人，2016年）。基于这一诊断标准，该疾病至少可分为四种不同表型，从同时具备三种特征的典型严重病例到仅具备两种特征的较轻病例不等（Lizneva等人，2016年）。除了这些核心诊断标准外，PMOS还与较高的胰岛素抵抗发生率密切相关，有研究称其患病率在35%到80%之间，这一比例会因诊断方法和研究人群的不同而有所差异（Behboudi-Gandevani等人，2016年）。此外，患PMOS的女性患2型糖尿病、妊娠糖尿病、血脂异常、与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病以及多种心血管疾病的终生风险也会显著增加（Doycheva和Ehrmann，2022年；Keyif和Yavuzcan，2025年）。PMOS带来的经济负担也相当沉重，仅在美国，与PMOS相关的医疗支出每年就高达数十亿美元，给全球的患者和医疗系统带来了巨大压力（Wang等人，2025年）。

然而，来自基础科学和临床研究的越来越多的证据促使人们改变对这种疾病的认知。过去将PMOS视为单纯的卵巢或外周代谢疾病的传统观点，正在被一种新的认识所取代，即它是一种复杂的神经内分泌 - 代谢综合征，其根源在于中枢神经系统，并且会带来严重的、往往令人困扰的心理后果（Ilie，2020年；Moore，2025年）。在现有的神经生物学模型基础上——包括Ilie（2020年）关于神经递质和神经肽的研究、Steegers-Theunissen将PMOS重新定义为一种伴有进食问题的脑部疾病的相关研究（Steegers-Theunissen等人，2020年），以及Dubé-Zinatelli等人对PMOS相关抑郁症的神经生物学分析（2025年）——本综述采用了一种描述性的临床框架，即“神经内分泌 - 食欲 - 心理健康三角模型”，来整理和评估有关GLP-1RA疗法在这些相互关联领域的证据。虽然之前的研究分别探讨了PMOS的特定神经生物学层面，但本框架将这些内容整合在一起，以便系统地分析GLP-1RAs如何与连接神经内分泌、食欲和心理病理的反馈回路相互作用。该框架强调了三个相互关联的领域（Stefanaki等人，2024年）。第一个领域是神经内分泌功能紊乱，其特征是促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲生成速度异常快，这会导致典型的LH/FSH失衡，同时还伴随着中枢瘦素抵抗和轻度的下丘脑炎症（Moore，2025年）。第二个领域是食欲调节紊乱和饮食失调，表现为暴食症、情绪性进食以及食物渴望等行为的发病率升高，这与涉及多巴胺和血清素的中央奖赏和饱腹感通路发生改变有关（Ilie，2020年）。第三个领域是心理共病问题，包括患临床抑郁症和焦虑症的风险增加两到三倍，现在人们认为这些疾病与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴功能亢进、慢性高皮质醇血症以及全身性炎症密切相关（Dubé-Zinatelli等人，2025年）。这种综合视角表明，有效的全面治疗方案必须同时针对三角模型的三个方面，而不能仅仅侧重于代谢或生殖方面的症状。

胰高血糖素样肽 - 1受体激动剂（GLP-1RAs）目前已被用作治疗2型糖尿病和肥胖症的常规药物，由于它们的作用机制与本框架中涉及的多种途径存在重叠，因此越来越多地被用于研究PMOS（Bednarz等人，2022年）。这类药物最初是被开发出来模拟肠促胰岛素GLP - 1并增强葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，但它们的生物活性并不仅限于控制血糖水平（Wong和Drucker，2025年）。它们在代谢方面的益处——如帮助减轻体重和提高胰岛素敏感性——已有大量文献记载，而且它们在调节食欲方面的作用，以及对神经炎症和情绪可能产生的影响（Yang等人，2026年），都表明它们与PMOS的更广泛的病理生理过程有关。值得注意的是，2023年发布的《PMOS评估与管理国际循证指南》已正式将GLP - 1RAs列为患有PMOS的女性的体重管理药物选择之一，这一规定与针对普通人群的抗肥胖药物治疗指南一致，标志着这类药物在临床应用方面取得了重要进展（Teede等人，2023b年）。不过，这一认可也附带有一些重要的注意事项，尤其是在生育安全方面以及治疗期间需要采取避孕措施的问题上，这反映出这类药物的治疗潜力与目前仍存在的诸多知识空白之间的矛盾（Thapaliya等人，2025年）。本综述将客观地整合与这一综合框架相关的证据，深入分析GLP - 1RAs在该框架下的多种作用机制，并探讨其临床意义，包括对其疗效和安全性的全面评估，尤其是针对生育规划以及心理健康结果这些至关重要但尚未得到解决的问题。我们的目标是为临床医生提供一份基于证据的概述，介绍在患有PMOS的女性中使用GLP - 1RAs的潜在益处以及尚未解决的安全问题（见图1）。

章节片段
GnRH脉冲生成器功能障碍与KNDy神经元网络
PMOS中的生殖功能紊乱，也就是慢性无排卵现象，并非仅仅是卵巢层面的问题，而是下丘脑内部存在原发性神经内分泌紊乱所导致的下游后果（Moore，2025年）。这种紊乱的一个主要特征是下丘脑释放GnRH脉冲的频率异常加快。在健康女性体内，GnRH脉冲生成器的放电频率在月经周期中会发生变化，在黄体期由于某些因素的影响，其放电频率会降低。

压力下的大脑：HPA轴功能紊乱及其带来的心理影响
前文已经阐述了HPG轴功能紊乱在PMOS中的作用。然而，下丘脑不仅负责调控生殖功能，还掌控着身体的应激反应。身体的主要应激反应系统——下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴在PMOS中也存在功能紊乱，这就为该疾病高发率的心理共病问题提供了直接的神经生物学解释（Dubé - Zinatelli等人，2025年）。患有PMOS的女性表现出多种HPA轴功能亢进的迹象。

脂肪组织作为一种促炎性内分泌器官
在PMOS中，脂肪组织并非只是被动储存多余能量的地方，而是一种具有活跃功能的、功能异常的内分泌器官，它会显著影响该综合征的神经内分泌和代谢紊乱状况（Spritzer等人，2015年）。这种功能紊乱表现为脂肪细胞肥大（脂肪细胞过度增大，超出了其正常的储存能力）、慢性低度炎症，以及大量被称为脂联素的信号分子的分泌紊乱。

神经递质失衡与心理负担
虽然前文已经介绍了PMOS在内分泌和代谢方面的功能紊乱，但该疾病中抑郁症、焦虑症以及饮食失调高发的原因在于大脑中关键神经递质系统存在明显的变化，这些变化将内分泌和代谢紊乱与情绪和行为直接联系起来（Dubé - Zinatelli等人，2025年）。对情绪调节、冲动控制以及饱腹感起着关键作用的5 - 美色胺系统似乎受到了严重损害。

饮食失调的重要性：一种适应不良的行为表现
PMOS中神经内分泌、食欲和心理功能紊乱相互关联的一个重要临床表现就是饮食失调的发病率升高。患有PMOS的女性患饮食失调的风险显著增加。一项涵盖近29,000名PMOS女性的大规模系统评价和荟萃分析发现，她们患任何类型饮食失调的概率比正常人高53%，其中暴食症和神经性贪食症的发病率尤其高。

GLP - 1受体激动剂的周围代谢和激素效应
GLP - 1受体激动剂（GLP - 1RAs）的作用机制与PMOS病理生理过程的多个方面都有关（Matuszewski等人，2026年）。它们的作用既体现在周围代谢途径上，也体现在中枢神经系统回路中。最有说服力的证据是其代谢方面的作用。通过激活肠道、胰腺和大脑中的GLP - 1受体，这类药物能够减轻体重并提高胰岛素敏感性（Rosen和Ingelfinger，2026年）。在外周组织中，它们还能起到一定的作用。

GLP - 1RAs在PMOS中对中枢神经系统的影响
GLP - 1RA疗法在PMOS治疗中的关键机制在于它能直接作用于中枢神经系统，针对神经内分泌 - 食欲 - 心理健康三角模型的核心部分。GLP - 1不仅是一种肠道激素，还是由脑干孤束核中的一群特殊神经元产生的神经肽，这些神经元会向与食欲、奖赏和情绪相关的多个关键区域发送信号，包括下丘脑、腹侧被盖区等。

代谢和生殖方面的功效
要将GLP - 1RA的作用机制应用于PMOS的临床治疗，就需要对其疗效、安全性以及在当前治疗方案中的地位进行全面且客观的评估。现有证据表明，这类药物在代谢方面具有显著的功效。临床试验一直显示，对于患有PMOS的超重和肥胖女性来说，使用GLP - 1RAs能够实现具有临床意义的体重减轻，降低BMI和腰围，同时还能改善胰岛素抵抗状况并控制血糖水平（Lin等人，2025年）。最近有研究……

填补关键的知识空白
本综述所提出的框架凸显了PMOS中神经内分泌功能紊乱、饮食失调以及心理共病之间的相互关联，并指出GLP - 1受体激动剂是一种其药理特性与这三个领域都相关的药物。然而，在完全明确这类药物在PMOS中的作用之前，还有几项关键的知识空白需要填补。当务之急是获取确定的生育安全数据。虽然Cesta等人的研究已经……