基于fNIRS的阿尔茨海默病神经血管动态的控制理论分析

《IFAC Journal of Systems and Control》：Control-theoretic analysis of neurovascular dynamics in Alzheimer’s disease using fNIRS

　　

姜敏庆|洪圭植|申永一|金浩卿

摘要

阿尔茨海默病被视作脑结构退化以及脑网络动态紊乱的疾病。然而，目前对其神经血管动态的定量分析仍较为有限。我们提出一种基于控制理论的框架，利用静息态fNIRS技术来研究神经血管系统的复杂性。研究共纳入83名参与者：健康对照组27人，轻度认知障碍组37人，阿尔茨海默病组19人。通过对每个通道计算滑动窗口非线性复杂度指标——Higuchi分形维数、谱熵和小波熵，进而基于通道间时间协同性构建复杂度耦合网络。同时分析了网络的静态拓扑结构、动态特征（均值、变异度、范围、时间依赖性）以及通过k-均值聚类得到的状态指标。此外还研究了任务状态下的网络重构与认知表现之间的关系。结果显示，阿尔茨海默病患者的网络整合能力下降，正向复杂度耦合出现选择性丧失。时间变异度和状态熵降低，且所处的状态种类减少，这些都表明其动态灵活性下降，状态空间收缩。另外，该疾病患者的任务诱导型网络重构能力也有所减弱，反映出其神经血管系统的适应性受损。在各项指标中，以谱熵为基础构建的网络，尤其是脱氧血红蛋白信号相关的网络，展现出最强的群体区分能力，与认知评分的相关性也最为显著。这些发现表明，阿尔茨海默病会导致神经血管动态复杂性崩溃，表现为谱多样性降低、时间刚性增加以及状态空间动态受限。这一框架为追踪疾病进展提供了灵敏且具有机制解释意义的生物标志物。

引言

从系统理论的角度来看，阿尔茨海默病可被视为一个复杂的神经血管控制系统逐渐退化的过程。在临床表现上，它表现为记忆、注意力、执行控制等高级认知功能逐渐衰退，这反映了神经-血流动力学相互作用中的系统完整性下降和稳定性降低。这种恶化是由长期的结构性和生化异常引起的，包括β-淀粉样蛋白积累、tau蛋白病变以及微血管功能障碍，这些因素早在明显症状出现之前就已改变了系统的反馈机制和延迟机制（Iadecola, 2017; Selkoe and Hardy, 2016）。轻度认知障碍处于中间状态，此时系统动态仍部分保持正常，但已开始偏离正常运作模式。及时检测出这类早期异常对于采取干预措施至关重要。

传统的诊断方法，如神经心理学测试、MRI和PET，虽然能提供有关疾病状态的宝贵信息，但其应用范围仍较为有限。这类方法往往成本较高、具有侵入性，或者对早期的非线性变化敏感度不足（Jack et al., 2018）。而像简易精神状态检查表和蒙特利尔认知评估量表这样的认知筛查工具，所得出的得分维度较低，且容易受到受教育程度和测试者主观动机的影响，因此难以察觉细微的动态变化（Nasreddine et al., 2005）。这些局限性凸显出需要一种无创、成本较低的检测方法，以便能够捕捉系统的内在动态特性。

功能性近红外光谱技术恰好可以满足这一需求，它通过检测氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度的动态变化，从而反映大脑的血流动力学活动状况（Ferrari & Quaresima, 2012）。与MRI和PET相比，fNIRS具有更高的时间分辨率，对运动干扰的耐受性更强，且便于携带（Pinti et al., 2020），因此特别适合用于老年人及临床患者群体（Naseer & Hong, 2015）。

早期关于阿尔茨海默病的fNIRS研究主要采用任务驱动型实验设计，通过外部刺激引发前额叶的血流动力学反应（Niu & He, 2014）。尽管这类方法已显示出一定的诊断价值（Yang et al., 2021），但由于其结果依赖于任务完成情况，因此重复性较差。相比之下，静息态fNIRS能够捕捉到自发的神经血管波动，这些波动反映了系统的内在动态特性和耦合稳定性（Hu et al., 2020），从而为评估轻度认知障碍和阿尔茨海默病提供了更为可靠的基准（Yang et al., 2021）。健康的神经血管系统具备复杂的多尺度动态特性，有助于实现系统的适应性，而阿尔茨海默病则表现为这类复杂性的丧失，动态特性趋于更加受限（Lipsitz and Goldberger, 1992; Manor et al., 2010）。与这一观点相符，EEG、MEG和fMRI研究中也发现了信号复杂性降低的现象（Mizuno et al., 2010; Stam, 2005）。

基于复杂度的指标，如谱熵、小波熵和Higuchi分形维数，能够定量反映时间域和频域中的不规则性。研究表明，这些指标的降低与阿尔茨海默病的认知功能衰退存在关联（Abásolo et al., 2006; Kang et al., 2026; Smitha et al., 2017）。不过，大多数现有研究仅采用单一通道或平均值来进行分析，从而忽略了大脑不同区域之间的协同作用。鉴于神经血管功能的调节源于神经血管单元内部空间分布广泛且相互关联的动态过程，这一局限性尤为重要（Iadecola, 2017）。除了复杂性降低之外，阿尔茨海默病还表现为时间变异度下降以及大脑动态灵活性的降低（Li et al., 2021; McLaren et al., 2014），这说明区域间的协同作用及其动态组织结构都受到了严重破坏（Gu et al., 2020）。尽管如此，现有的研究方法仍然难以在统一的框架下同时捕捉网络层面的协同特征及其动态重构过程（Patil et al., 2021）。

为解决这一问题，我们提出了一种基于图的框架，称为动态复杂度协调图。该框架能够模拟不同通道之间动态复杂度特征的协同变化，进而用于分析网络拓扑结构、时间变异特性以及系统的适应能力。在该框架中，神经血管系统的复杂性被看作是各通道之间协同作用的动态过程，而非单个信号的静态属性。具体而言，我们会为每个fNIRS通道计算窗口内的非线性复杂度指标，然后根据这些指标的时间同步性构建通道间耦合网络。这样一来，就可以同时分析网络的组织结构及其随时间的变化情况，包括变异特征以及反复出现的网络状态。

基于此，本研究设置了四个目标：第一，确定静息态复杂度耦合网络能否区分健康对照组、轻度认知障碍组和阿尔茨海默病组；第二，利用时间图谱分析方法量化网络拓扑结构的动态变化；第三，识别反复出现的网络状态，判断阿尔茨海默病是否会导致状态多样性降低以及状态转换的灵活性下降；第四，通过与韩国简易精神状态检查表的得分进行关联，评估该研究的临床应用价值。我们假设，疾病进展的表现为网络整合能力下降、动态变异度受限、状态多样性降低，以及神经血管系统复杂性的适应性调节功能受损。

章节节选

参与者

本研究共招募了83名参与者，他们来自韩国釜山的全南国立大学医院，其中包括19名阿尔茨海默病患者（男性9名，女性10名）、37名轻度认知障碍患者（男性13名，女性24名），以及27名健康对照组参与者（男性12名，女性15名）。各组的年龄、性别、教育程度以及K-MMSE评分等信息汇总于表1中。所有患者的诊断均依据美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会制定的标准，并通过K-MMSE量表、韩国版蒙特利尔认知评估量表等工具进一步确认。

复杂度耦合网络分析

为达成研究目标一，我们使用全局拓扑结构和有向连接性指标对静息态复杂度耦合网络进行了分析。结果显示，以谱熵为基础构建的网络存在显著的组间差异（见图2(a)）。在HbR和HbO信号中，Cmean、Smean和Eglob等指标在各个组别中均呈现持续下降的趋势，其中轻度认知障碍组的下降幅度大于阿尔茨海默病组，这表明这些患者的神经网络整合能力正在逐步下降（见表2）。这种变化在HbR信号对应的网络中表现得最为明显。所有指标的综合分析结果如下……

讨论与未来工作

本研究运用控制理论框架，结合静息态和任务态fNIRS信号，分析了健康对照组、轻度认知障碍组以及阿尔茨海默病患者神经血管复杂度网络的动力学特征。通过将时间分辨的非线性复杂度指标与图论分析及状态分析方法相结合，我们不仅能够了解网络的静态拓扑结构，还能探究其时间动态特征以及系统的适应能力。

结论

本研究证明，基于静息态功能性近红外光谱技术构建的动态复杂度协调图，为分析阿尔茨海默病中的神经血管功能障碍提供了有效的工具。除了传统的连接性指标之外，阿尔茨海默病还表现为大脑动态特性的广泛紊乱，包括网络整合能力下降、时间变异度降低、动态刚性增加，以及状态空间收缩等现象。

CRediT作者贡献说明

姜敏庆：文章撰写——初稿撰写、项目管理、方法设计、数据收集、概念构思。洪圭植：结果可视化、研究验证、实验监督、数据收集。申永一：研究验证、数据收集、资金申请、数据整理。金浩卿：文章撰写——审稿与编辑、研究验证、资源协调。

伦理审批与知情同意

所有实验均获得了全南国立大学梁山医院伦理委员会的批准，实验流程也完全遵循该机构的伦理规范和科学管理要求（伦理审批编号：PNUYH-03-2018-003）。我们已获得所有参与者或其监护人的知情同意书。

利益冲突声明

所有作者均声明，自己不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

本研究得到了韩国国家研究基金会的支持，该基金由韩国科学和信息通信技术部资助（项目编号：IRIS-2023-00207954）。