大动脉粥样硬化性卒中早期神经功能恶化预测模型

《Frontiers in Neurology》：Prediction model for early neurological deterioration in large artery atherosclerotic stroke

　　

背景：旨在开发并验证大动脉粥样硬化所致急性缺血性卒中早期神经功能恶化（END）的预测模型。方法：研究人员纳入了2023年8月至2025年1月期间入院治疗的433例患者，随机分为训练队列（325例）和内部验证队列（108例）（3:1）。END定义为7天内美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加≥2分。单变量分析和LASSO回归用于筛选训练队列中的变量；采用多变量逻辑回归构建预测模型，并以列线图形式可视化。模型性能通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估。结果：训练队列中END发生率为27.1%，内部验证队列为26.9%。共识别出7个变量：中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、空腹血糖、总胆固醇、同型半胱氨酸和D-二聚体。其中6个为独立预测因子（p < 0.05）；空腹血糖显示关联趋势（p = 0.084），但基于LASSO选择予以保留。训练队列的曲线下面积（AUC）为0.791（95% CI: 0.730–0.851），敏感度72.7%，特异度78.5%，准确度76.9%；内部验证队列的AUC为0.778（95% CI: 0.675–0.881），敏感度75.9%，特异度70.9%，准确度72.2%。校准曲线显示拟合度可接受（平均绝对误差分别为0.023和0.048）。Hosmer-Lemeshow检验均p > 0.05。DCA提示该模型在较宽的阈值概率范围内可能提供一定的净获益。结论：本研究开发的预测模型（包含中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、空腹血糖、总胆固醇、同型半胱氨酸和D-二聚体）可作为大动脉粥样硬化所致急性缺血性卒中患者早期神经功能恶化的一种简便初始筛查工具。其中6个变量为独立预测因子；空腹血糖显示关联趋势（p = 0.084），但基于LASSO选择予以保留。该模型可能有助于早期识别高风险患者，并为个体化治疗决策提供一定参考。

急性缺血性卒中（AIS）是常见的危及生命的神经系统疾病，致残率和死亡率高，其主要亚型为大动脉粥样硬化（LAA），以颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄或闭塞为病理核心。该人群常发生早期神经功能恶化（END），定义为发病7天内美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加≥2分，其病理生理机制涉及梗死扩大、侧支循环衰竭和再灌注损伤，一旦发生常与不良预后相关。既往研究虽探索了AIS患者END的相关变量，但多数未按病因亚型分层，且缺乏系统整合实验室指标与临床参数的预测模型，尤其针对大动脉粥样硬化性急性缺血性卒中（LAA-AIS）患者尚无特异性工具。因此，研究人员开展本研究，旨在开发并内部验证LAA-AIS患者END的临床预测模型，为早期筛查和干预策略提供参考，论文发表在《Frontiers in Neurology》。

研究人员回顾性纳入哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科2023年8月至2025年1月收治的433例LAA-AIS患者，按3:1随机分为训练队列（325例）和内部验证队列（108例）。END定义为7天内NIHSS评分增加≥2分。首先采用单变量逻辑回归筛选与END相关的变量（p < 0.05），再将筛选出的变量纳入LASSO回归（10折交叉验证）进一步选择，最终确定7个变量。利用这些变量构建多变量逻辑回归模型，并以列线图形式呈现。模型性能通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估，并在内部验证队列中进行验证。此外，进行了敏感性分析（包括所有21个候选变量直接LASSO回归和连续变量替代模型）。

研究结果部分包括以下内容：

3.1 训练队列与内部验证队列基线数据比较
通过比较两组的人口学特征和基础疾病，发现性别、年龄、高血压和糖尿病患病率均无统计学差异（均p > 0.05），表明两组基线均衡。

3.2 训练队列中病例组与对照组比较
在训练队列内，将发生END的患者（病例组，n=88）与未发生者（对照组，n=237）进行比较。结果显示，病例组空腹血糖、总胆固醇、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白胆固醇、D-二聚体、白细胞计数和中性粒细胞计数显著升高，而淋巴细胞计数和血小板计数显著降低（均p < 0.05）。高血压患病率在病例组较高但未达统计学意义（p = 0.0557）。肝功能及营养标志物无显著差异。

3.3 单变量逻辑回归分析
通过单变量逻辑回归初步筛选与END相关的变量，发现空腹血糖≥5.69 mmol/L、总胆固醇≥4.06 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇≥2.8 mmol/L、同型半胱氨酸≥15.7 μmol/L、D-二聚体≥146.22 ng/mL、白细胞计数≥10.55×10⁹/L、中性粒细胞计数≥9.05×10⁹/L与END风险增加相关；淋巴细胞计数≥1.27×10⁹/L和血小板计数≥207.5×10⁹/L与END风险降低相关（均p < 0.05）。

3.4 LASSO回归分析
将单变量分析中p < 0.05的变量纳入LASSO回归模型，通过10折交叉验证，最终确定7个变量：中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、空腹血糖、总胆固醇、同型半胱氨酸和D-二聚体。

3.5 多变量逻辑回归分析
将LASSO筛选的7个变量纳入多变量逻辑回归模型，结果显示其中6个变量为END的独立预测因子（p < 0.05）：中性粒细胞计数≥9.05×10⁹/L（OR=47.34, 95% CI: 5.29–423.58）、D-二聚体≥146.22 ng/mL（OR=2.81, 95% CI: 1.57–5.03）、同型半胱氨酸≥15.7 μmol/L（OR=2.58, 95% CI: 1.31–5.08）、总胆固醇≥4.06 mmol/L（OR=1.98, 95% CI: 1.04–3.75）、淋巴细胞计数≥1.27×10⁹/L（OR=0.37, 95% CI: 0.19–0.75）和血小板计数≥207.5×10⁹/L（OR=0.33, 95% CI: 0.18–0.60）。空腹血糖≥5.69 mmol/L显示关联趋势（p=0.084, OR=1.67, 95% CI: 0.93–2.99），但基于LASSO选择予以保留。基于这些变量构建了列线图。

3.6 回归方程与风险计算
给出了逻辑回归方程：Logit(P) = -1.071 + 3.858×中性粒细胞计数 + 1.032×D-二聚体 + 0.948×同型半胱氨酸 + 0.681×总胆固醇 + 0.513×空腹血糖 - 0.985×淋巴细胞计数 - 1.123×血小板计数。所有变量均采用最佳截断值进行二分类（≥截断值为1，<为0）。通过一个临床示例（65岁患者）演示了风险计算，预测概率为99.3%。

3.7 列线图模型内部验证与评估
训练队列AUC为0.791（95% CI: 0.730–0.851），内部验证队列AUC为0.778（95% CI: 0.675–0.881）。校准曲线显示预测概率与观察结果之间具有较好的一致性（训练队列平均绝对误差0.023，验证队列0.048）。Hosmer-Lemeshow检验均p > 0.05。决策曲线分析显示模型在较宽的阈值概率范围内可能提供净获益。敏感性分析证实了模型的稳定性。

讨论部分，研究人员解释了各变量与END的病理生理机制：中性粒细胞升高与神经炎症、血脑屏障破坏和血栓进展相关；淋巴细胞降低反映卒中后免疫抑制；D-二聚体升高提示血栓活动性增强；同型半胱氨酸和总胆固醇参与血管内皮损伤和斑块不稳定；高空腹血糖加重缺血半暗带损伤；低血小板计数可能反映高活性血栓状态或消耗。模型具有可接受的区分性能和潜在临床效用，但存在局限性：单中心设计、内部验证而非外部验证、样本量有限导致事件每变量比（EPV）较低、未纳入NIHSS评分、梗死体积、侧支循环状态等关键临床变量、END发生率高于既往研究、连续变量二分类导致中性粒细胞计数OR估计值置信区间较宽。结论翻译：总之，研究人员利用常规实验室生物标志物开发了大动脉粥样硬化性卒中后早期神经功能恶化（END）的预测模型。内部验证显示可接受的区分性能，可能支持入院风险分层。然而，单中心回顾性设计和缺乏外部验证需谨慎解读。需要进一步的多中心前瞻性研究来评估外部效度和临床实用性。