抗GDF-15抗体visugromab与抗PD-1抗体nivolumab联合用于治疗抗PD-1/-L1复发/难治性实体瘤的1/2期试验的长期随访研究

《Journal of Hematology & Oncology》：Long-term follow-up of a phase 1/2 trial of anti-GDF-15 antibody visugromab plus anti-PD-1 antibody nivolumab in anti-PD-1/-L1 relapsed/refractory solid tumors

　　

摘要

背景

抗PD-1/PD-L1疗法的耐药性问题是一个亟待解决的难题。生长分化因子15已被确定为抗PD-1/PD-L1免疫疗法的重要耐药因素。在针对经过大量预处理、患有局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌、尿路上皮癌或肝细胞癌，且明确对PD-1/PD-L1疗法已出现复发或耐药的患者的1/2a期首例人体试验GDFATHER-01中，研究了中和性抗GDF-15抗体visugromab与抗PD-1抗体nivolumab联合使用的效果，结果显示出令人鼓舞的客观缓解反应。本文报告了对GDFATHER-01试验中这三个2期扩展组的长期随访情况。

方法

77名患有非鳞状非小细胞肺癌（22人）、尿路上皮癌（27人）和肝细胞癌（28人）的患者，每两周接受一次visugromab（10毫克/千克）与nivolumab（240毫克）联合治疗，直至疾病进展或出现无法忍受的毒性反应。

结果

根据RECIST v1.1标准，非鳞状非小细胞肺癌患者的客观缓解率为18.2%（4/22；95%置信区间为5.2%-40.3%），尿路上皮癌为18.5%（5/27；95%置信区间为6.3%-38.1%），肝细胞癌为14.3%（4/28；95%置信区间为4.0%-32.7%）。缓解的中位持续时间分别为32.2个月（95%置信区间为5.5%-38.0个月）、28.8个月（95%置信区间为7.4%-39.4个月）和19.4个月（95%置信区间为5.8%-39.7个月，因部分患者持续入组而延长），其中13例缓解患者中有7例（53.8%）的缓解仍在持续。在所有缓解患者中，有61.5%（8/13）达到了完全缓解或完全代谢缓解，其中8例中的7例缓解状态仍保持不变。此外，根据RECIST v1.1标准，46.2%（6/13）的缓解患者在使用V+N组合疗法后相比之前的抗PD-(L)1疗法获得了更深的缓解效果；V+N组合疗法下的缓解中位持续时间为28.8个月（95%置信区间为7.4%-38.0个月），而初始使用抗PD-1/PD-L1疗法时的中位持续时间为12.0个月（95%置信区间为8.0%-24.0个月）。总体而言，V+N组合疗法的耐受性良好。

结论

对于那些经过大量预处理、患有局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌、尿路上皮癌或肝细胞癌，且对PD-1/PD-L1疗法已出现复发或耐药的患者，V+N组合疗法能够带来深度且持久的客观缓解反应。这些患者的缓解持续时间、缓解深度以及完全缓解/完全代谢缓解的比例均优于他们最初使用抗PD-1/PD-L1疗法时的表现。这些研究结果表明，通过visugromab阻断GDF-15可以克服耐药性，增强抗PD-1/PD-L1疗法的缓解效果及其持久性，因此值得在随机试验中进一步探讨。

注册信息

ClinicalTrials.gov，试验编号：NCT04725474，注册日期：2021年1月25日；EudraCT，试验编号：2020-002103-19，注册日期：2020年12月16日