在嗅觉情境下刺激和记录脑信号：非经典脑结构可能贡献于嗅觉处理——一项病例系列研究

《Brain Topography》：Stimulating and Recording Brain Signals in an Olfactory Context: Non-Canonical Brain Structures May Contribute to Olfactory Processing – A Case Series

　　

与某些其他感觉系统不同，嗅觉尚未受益于现成或先进的嗅觉植入物或假体。嗅觉植入物的原理依赖于由模仿嗅觉上皮的传感器捕获的挥发性化合物，将其转化为不同的刺激模式，然后发送到中央脑结构。刺激一个似乎不属于初级嗅觉通路但属于嗅觉网络一部分的脑结构的潜力，据研究人员所知尚未被考虑。研究人员报告了一系列药物难治性癫痫患者的病例，这些患者因诊断原因接受了立体脑电图（SEEG），包括颅内刺激。首先，患者执行了一项被动嗅闻两种气味（桃子和鱼）的任务，在此期间记录了脑电图信号。在第二阶段，应用了颅内电刺激。在两名患者中，这分别在刺激杏仁核或颞极后诱发了嗅觉感觉。基于这些观察，对被动嗅闻任务的SEEG数据进行了事后分析，重点关注这两个结构。使用杏仁核或颞极作为种子，在不同频带计算了功能连接测量。尽管由于样本量小，结论有限，但结果与文献一起强调了考虑非初级嗅觉结构（如颞极）作为嗅觉处理贡献者的兴趣。潜在嗅觉植入物的有效性可能不仅取决于刺激的初级位置，还取决于诱发的振荡类型和潜在关联脑结构的参与。

**研究背景与问题**
嗅觉功能障碍在全球范围内普遍存在，约20%的个体存在嗅觉减退或缺失，约5%完全嗅觉丧失（anosmia）。尽管这些数据包含正常衰老导致的嗅觉系统改变，且因检测方法而异，但可能仍低估了问题，尤其是在SARS-Cov-2大流行后，病毒感染导致的嗅觉功能障碍增加，部分病例转为永久性。与听觉系统（人工耳蜗）或视觉系统（眼镜、视网膜植入物）不同，嗅觉系统尚未拥有先进的嗅觉植入物或假体，尽管近三分之一的患者愿意接受手术以获取此类设备。嗅觉植入物的原理是：通过模拟嗅觉上皮的传感器捕获挥发性化合物，将其转化为不同刺激模式，并发送至中央脑结构。以往研究主要聚焦于初级嗅觉通路结构（如嗅球、初级嗅觉皮层）的刺激，但刺激那些不属于初级嗅觉通路、却参与嗅觉网络（如与初级嗅觉皮层同步运作）的脑结构的潜力，尚未被充分考虑。基于此，研究人员开展本研究，探索非经典脑结构（如颞极）在嗅觉处理中的贡献，并评估其对未来嗅觉植入物设计的潜在意义。
**研究内容与结论**
研究人员对3例药物难治性癫痫患者（来源：德国德累斯顿工业大学伦理委员会批准，队列来自临床诊断需求）进行立体脑电图（SEEG）记录和颅内电刺激。首先，患者通过计算机控制嗅觉仪被动嗅闻两种气味（桃子和鱼），同时记录脑电图（EEG）信号；随后进行颅内电刺激。在两名患者中，分别刺激杏仁核（amygdala, AMY）和颞极（temporal pole, TP）后诱发了嗅觉感觉。基于此，对被动嗅闻任务的SEEG数据进行事后分析，以这两个结构为核心，计算不同频带的功能连接（lagged coherence）。尽管样本量小限制了结论强度，但结合文献发现，非初级嗅觉结构（如颞极）可能贡献于嗅觉处理；潜在嗅觉植入物的有效性不仅取决于刺激的初级位置，还取决于诱发的振荡类型及关联脑结构的参与。该研究论文发表在《Brain Topography》。
**主要技术方法**
研究人员采用以下关键技术：1）立体脑电图（SEEG）：使用颅内深部电极（Ad-Tech）记录脑电活动及进行电刺激，电极放置由临床诊断需求驱动；2）计算机控制嗅觉仪呈现桃子和鱼气味，刺激时长3秒，伪随机间隔，同时通过呼吸描记带监测呼吸信号；3）颅内电刺激：采用双相矩形脉冲（脉冲宽度300ms，串刺激5-20s，强度0.2-3mA或9.8mA，低频1Hz和高频50Hz），在杏仁核、颞极、海马、岛叶等部位进行刺激；4）EEG信号预处理：低通滤波（235Hz）、陷波滤波（50/100/150Hz）、双极重参考、Z-score基线校正（-2至0s），并采用连续小波变换（CWT）计算时频功率（0.5-250Hz，中心频率1Hz，时间分辨率3s）；5）功能连接分析：使用滞后相干（lagged coherence）测量杏仁核与颞极之间的连通性，以两者为种子，在0-2.5s时间窗内计算；6）统计分析：非参数Wilcoxon符号秩检验（10,000次置换，Bonferroni校正），显著性水平p<0.05。
**研究结果**
**Electrical Stimulation Session with SEEG**
4例患者接受了电刺激，其中2例诱发嗅觉感觉：患者#1刺激右杏仁核（1Hz, 1.6mA）产生菠菜气味感知；患者#2刺激颞极（7mA, 1Hz）产生未知难闻气味。其他刺激部位（如海马、岛叶）未报告嗅觉感觉。
**Passive Smelling Session: Cerebral Olfactory Processing After Odor Delivery**
3例患者（#2、#3、#4）的数据纳入分析，重点关注杏仁核和颞极的振荡模式。
**Psychophysics**
患者#2左鼻孔嗅觉正常（normosmic），右鼻孔嗅觉减退（hyposmic）；患者#3双鼻孔嗅觉正常；患者#4术前嗅觉减退，术后嗅觉正常。桃子和鱼气味被患者评为中等至高强度、中等至高熟悉度，桃子气味更愉快。
**Brain Oscillations**
比较气味与无气味条件：患者#2在杏仁核和颞极的初级接触点（targeting核心），桃子处理时伽马（gamma）振荡功率显著增加（AMY: Power_peach = 0.236, Power_control = 0.078, Z = 57, p = 0.025; TP: Power_peach = 0.308, Power_control = 0.075, Z = 63, p = 0.013）；患者#2在颞极初级接触点对鱼处理时伽马振荡也显著增加（Power_fish = 0.119, Power_control = 0.029, Z = 44, p = 0.047）；患者#3在颞极初级接触点对桃子处理时贝塔（beta）振荡显著增加（Power_peach = 0.843, Power_control = 0.442, Z = 26, p = 0.040）。其他次级接触点（非核心区域）也显示气味条件相比无气味条件在伽马、西塔（theta）和贝塔频带功率增加。
**功能连接**
滞后相干分析显示，在桃子处理期间，三个患者杏仁核与颞极之间的连接性在低伽马频带增加；鱼处理期间在德尔塔（delta）和高伽马频带增加（基于Wilcoxon符号秩检验趋势，p < 0.125）。未发现功率或连接值与年龄、嗅觉表现、气味评分等变量存在明显相关。
**总结与讨论**
研究人员报道了电刺激杏仁核（靠近梨状皮质）和颞极可诱发嗅觉感觉，其中杏仁核已知参与嗅觉探测、识别和效价评估，而颞极作为非初级嗅觉结构，其诱发嗅觉感觉看似反直觉，但文献支持其与嗅觉网络（包括梨状皮质、杏仁核、海马、眶额皮质）存在结构和功能连接。颞极可能参与嗅觉记忆，损伤可导致气味识别不良，并与嗅觉倒错相关。刺激强度差异（1.6mA vs 7mA）可能源于组织电导率、解剖差异或轴突激活范围不同。低频刺激（1Hz）可能影响皮层相位同步。功能连接分析显示，被动嗅闻时杏仁核和颞极在德耳塔、低伽马和高伽马频带连接性增强，表明两者在嗅觉处理中参与长程和局部加工。局限性包括样本量小、缺乏重复刺激、问题框架潜在偏差、未详细收集气味属性评分及呼吸信号分析不足。
**研究结论翻译**
总的来说，研究人员表明，刺激杏仁核和颞极可以诱发中性或愉快及不愉快的嗅觉感觉，并且在被动嗅闻情境下不同振荡类型增加。通过报告这一病例系列，研究人员强调嗅觉植入物的有效性可能不仅取决于初级嗅觉皮层的刺激位置。研究人员认为，与初级嗅觉皮层相连的关联脑结构的参与，可能是嗅觉感觉诱发的增强，甚至替代。此外，电刺激引发的振荡类型可能是一个关键因素，换言之，电刺激参数与神经生理效应之间的关系需要更多研究。总之，全面理解刺激靶点、参数及其生理效应对于为嗅觉植入物铺平道路至关重要，并且可能需要跨更大神经网络进行映射和数据收集。