芬戈莫德以依赖BDNF的方式快速促进TRKB的激活

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Fingolimod Acutely Facilitates the Activation of TRKB in a BDNF-dependent Manner

　　

摘要

芬戈莫德（FNG）是一种鞘磷脂-1-磷酸受体激动剂，目前被用于治疗复发缓解型多发性硬化症。然而，越来越多的证据表明，FNG对中枢神经系统还有多种其他作用，因此它有望用于治疗那些存在神经元细胞丢失和突触可塑性下降的其他脑部疾病。FNG治疗能够促进脑源性神经营养因子（BDNF）的生成，该因子通过其对应的受体TRKB传递信号，从而促进神经元的可塑性、分支生长及存活。在本研究中，我们分析了急性处理后FNG与TRKB在体外及体内的相互作用。我们发现，FNG以依赖BDNF的方式激活原代神经元培养物中的TRKB，这表明FNG的作用十分迅速。这种效应与抗抑郁药引发的效应不同，很可能是通过调节质膜特性来实现的，因为氟西汀结合力的增强以及胆固醇不敏感的TRKB突变体Y433F的二聚化作用都能模拟胆固醇的效果。此外，急性FNG治疗还能使杂合型BDNF缺失雌性小鼠的条件恐惧反应的泛化现象恢复正常，而不会影响野生型同窝小鼠。综合来看，我们的数据表明FNG通过变构方式促进TRKB信号传导，进而增加BDNF的生成，而这正是该药物对神经元可塑性产生治疗效果的机制。