综述：结节病：临床试验视角

《Pulmonary Therapy》：Sarcoidosis: A Clinical Trials Perspective

　　

结节病是一种病因不明的全身性肉芽肿性疾病，最常累及肺和纵隔淋巴结。大多数患者出现呼吸系统表现，这是疾病相关发病率和死亡率的主要原因。尽管有数十年的临床经验，但治疗方面的证据基础历来有限，皮质类固醇作为一线治疗主要基于观察性数据和专家共识，而非强有力的随机对照试验。这篇综合性综述审视了当前肺结节病临床试验的格局，特别强调了塑造当代治疗范式的里程碑式研究。最后，研究人员提出对肺结节病治疗未来的愿景，强调需要个体化医学方法、经过验证的生物标志物和国际合作试验。随着对结节病病理生理学理解的加深和新治疗靶点的出现，超越症状管理的疾病修饰治疗的前景变得越来越可实现。

**引言**
结节病是一种多系统炎症性疾病，超过90%的患者累及肺和淋巴系统。三分之一的患者无需治疗即可自发缓解；然而，约一半患者需要治疗，多达30%会进展为慢性、非缓解型疾病，表现为严重肺纤维化，导致显著发病甚至死亡。肺结节病的治疗历史上主要基于经验，鉴于其炎症性质，全身性糖皮质激素被用作一线治疗。然而，长期使用皮质类固醇的不良反应，包括骨质疏松、糖尿病、高血压和库欣综合征，推动了对更特异、耐受性更好的治疗替代方案的探索。该疾病由对不明抗原的过度CD4⁺ Th1偏倚免疫反应驱动，由活化的巨噬细胞和树突状细胞介导。肉芽肿形成由促炎细胞因子网络维持，涉及肿瘤坏死因子α（TNFα）、干扰素γ（IFNγ）、白细胞介素（IL）-12、IL-18和IL-23，并伴有Th17/Th17.1通路的额外贡献。这种分子理解的改善为靶向生物制剂和小分子疗法打开了大门。本综述旨在批判性分析过去十年发表的评估肺结节病药物治疗的临床试验。如果研究报告了人类受试者针对结节病的药物干预的原始临床数据，发表在同行评审期刊上，并报告了至少一项可量化的临床、功能或患者报告结局，则符合纳入标准。纳入随机对照试验和观察性研究（前瞻性和回顾性队列及病例系列）；排除单患者病例报告。未设定最低样本量，因为对于某些药物，现有全部证据仅包括小病例系列；然而，所有此类研究均在文中明确标识为初步性或假设生成性，对于具有更大对照试验数据的药物，重点放在随机证据上。研究不受语言限制，但重点放在过去十年的英文出版物上。研究人员综合了目前临床实践中使用皮质类固醇、传统类固醇节约免疫抑制剂和生物制剂治疗的证据，并总结了近年来报告的新兴治疗替代方案。研究人员还编录了正在进行的和近期完成的试验，突出了关键证据缺口，并根据所审查试验中观察到的失败模式，提出了未来结节病研究的最佳试验设计特征。最后，研究人员概述了针对这种复杂疾病的药物治疗方法的未来研究优先事项。

**伦理批准**
本叙述性综述基于先前发表的研究，不包含作者进行的任何涉及人类参与者或动物的新研究。本文引用的研究和临床试验有其各自的伦理审查和批准程序，详见其各自方案。根据巴塞罗那医院诊所的政策，该活动不构成人类受试者研究，因此不需要机构审查委员会/伦理委员会批准。

**当前肺结节病的药物治疗方法**
**皮质类固醇**
七十多年来，口服皮质类固醇一直是结节病的基石疗法。皮质类固醇广泛使用、价格低廉、起效迅速、易于调整，已在观察性研究和临床试验中得到广泛评估，并且是过去和现在新型药物试验中的基础对照药物。最佳剂量和治疗持续时间仍存在争议。首个指南，如美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）和世界结节病及其他肉芽肿性疾病协会（WASOG）1999年联合声明、英国胸科学会（BTS）2021年声明以及2020年德尔菲专家共识，建议起始口服泼尼松20-40 mg/天。相比之下，2021年ERS关于结节病治疗的临床实践指南建议大多数非危及生命病例起始剂量为20 mg/天，强调需要研究最佳起始剂量。提供肺结节病皮质类固醇剂量证据的主要随机试验之一是SARCORT试验。该试验比较了86例患者中较高起始剂量泼尼松（40 mg/天）与较低剂量（20 mg/天），随访18个月。高剂量组和低剂量组的复发或治疗失败发生率相似（46.5% vs 44.2%，p=0.75），在复发时间、肺功能改善（FVC）或患者报告结局（包括健康相关生活质量和疲劳）方面无显著差异。尽管两组不良事件均频繁，但接受较高起始剂量（40 mg/天）的患者累积皮质类固醇暴露显著更高，而复发风险或功能获益并未相应降低。无亚组显示高剂量方案具有明显优势，且相当比例的患者在随访期间需要再治疗，突显了结节病的复发性质和长期皮质类固醇治疗的局限性。虽然开放标签、单中心设计以及排除严重器官受累患者限制了通用性，但SARCORT提供了重要的前瞻性证据，支持在非危及生命的肺结节病中使用较低起始皮质类固醇剂量，符合当前ERS建议，并强调了需要类固醇节约策略以减少长期治疗相关毒性。这一模式与历史性心脏结节病队列一致，其中中等剂量方案实现了临床和结构改善，而较高起始剂量未显示获益，进一步支持剂量递增不会转化为更优疾病控制的概念。较低类固醇剂量仍是一个反复出现的主题，因为全身性皮质类固醇毒性呈剂量依赖性，但即使在“低”维持剂量下也可能具有临床意义。对多个免疫介导炎症性疾病患者队列的分析显示，随着剂量增加，类固醇相关不良反应的频率增加，并识别出可能在极低暴露（包括低于5 mg/天的信号）下发生的并发症，支持危害不仅限于中等至高剂量的概念。此外，即使在使用泼尼松等效剂量<5 mg/天的期间，与未使用相比，也观察到心血管风险增加，这挑战了低剂量维持绝对安全的观念。这些并发症推动了对最低有效剂量和及时皮质类固醇减量的追求，以及开发旨在完全替代皮质类固醇的疗法，以实现持续疾病控制，同时最小化类固醇暴露，从而降低长期不良效应风险。

**甲氨蝶呤**
甲氨蝶呤（MTX）作为结节病中的类固醇节约药物，可在选定患者中作为一线选择。在低剂量下，它通过抑制叶酸途径增加腺苷产生来减轻炎症，腺苷随后下调多种炎症和免疫过程。长期存在的皮质类固醇作为强制一线治疗的范式受到PREDMETH试验结果的挑战，这是一项多中心、开放标签、随机非劣效性研究，涉及138例初治患者，分配接受泼尼松或MTX治疗24周。泼尼松起始剂量为40 mg每日一次，每4周减量至第16周达到10 mg/天；到第24周，超过80%的患者仍保持在≥10 mg/天。另一方面，MTX起始剂量为15 mg每周一次，每4周递增5 mg，最大耐受剂量为25 mg/周；到第24周，仅约30%的患者最终耐受25 mg/周。结果发现，MTX在第24周时对于预测FVC百分比变化不劣于泼尼松（平均变化+6.11 vs +6.75个百分点，调整后差异?1.17 [95% CI ?4.27至1.93]）；这些结果首次提供了高质量证据，表明MTX作为初始治疗时可在短期内实现与类固醇相当的肺疗效。尽管PREDMETH显示类固醇组在治疗前4周内起效更快，但发现了药物特异性毒性：泼尼松产生显著代谢效应，包括第24周时体重增加约5 kg和失眠，而MTX引起更多胃肠道症状和肝酶升高（9-25%），通过剂量或途径调整进行管理。值得注意的是，少数患者因严重白细胞减少、肝毒性或急性或慢性肾病背景下其活性代谢物清除减少而无法耐受MTX。总体而言，迄今为止的证据表明，当不需要快速症状控制时，MTX是一种合理的初始选择，而当需要快速缓解时，可考虑短期泼尼松桥接。鉴于历史上支持传统类固醇优先治疗的低质量证据以及SARCORT发现20 mg/天与40 mg/天表现相似且无明显安全性优势，最终社论得出结论，在共享决策中，可以合理地将MTX作为初始治疗，同时保留在需要快速症状缓解时进行短期泼尼松桥接。

**硫唑嘌呤、来氟米特和霉酚酸酯**
硫唑嘌呤（AZA）在两项中心的一项病例对照研究中与MTX进行了比较，该研究纳入了200例肺结节病患者，比利时诊所使用硫唑嘌呤，荷兰诊所使用MTX。两种药物在肺功能改善和皮质类固醇减量方面产生了相似的效果，但AZA治疗组的不良反应更频繁，感染率更高。来氟米特（LEF）最初是作为治疗类风湿关节炎患者的MTX的较低毒性替代品而开发的。在一项对76例肺和肺外结节病患者的回顾性研究中发现，LEF（最常见为20 mg/天）与肺功能改善相关，6个月内平均FVC从?0.1 L增加至+0.09 L（p=0.001）。它还表现出强大的类固醇节约效应，中位泼尼松剂量在6个月时从10 mg降至0 mg（p<0.001）。在肺外靶点中，83%达到完全或部分缓解。这些发现支持LEF作为结节病的单药治疗或补充附加治疗；然而，需要密切监测不良事件（如胃肠道、肝脏、神经病变或感染），因为34%的患者出现不良事件，导致17%的患者停药。此外，一项回顾性研究评估了霉酚酸酯（MMF）在37例免疫抑制治疗失败或不耐受的患者中的疗效，发现MMF治疗前后肺功能测试无统计学显著变化。尽管如此，MMF显示出显著的类固醇节约功效，使平均皮质类固醇剂量降低（p=0.004），并在12个月时允许38.1%的患者停用泼尼松。由于不良事件谱可控（21.1%）且停药率低（8%），MMF似乎是对无法耐受甲氨蝶呤等一线药物的患者有用的替代方案。然而，与AZA一样，MMF与严重感染风险升高相关。如上所述，一些回顾性研究支持使用AZA、LEF和MMF作为潜在的类固醇节约选择。这些药物可能提供与MTX相当的疗效；然而，由于缺乏前瞻性数据，对其相对获益和风险的确定性比较受到限制。此外，根据推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）框架，这些疗法的证据质量仍然低，在某些情况下非常低。

**抗TNFα**
英夫利西单抗和阿达木单抗推荐用于对泼尼松无反应、对泼尼松有不良反应或为促进使用较低泼尼松剂量的患者。在一项关键临床试验中，英夫利西单抗在第24周时与预测FVC百分比的统计学显著改善相关，尽管在总体人群中未观察到对患者中心结局（如生活质量、运动能力或呼吸困难）的获益，使得FVC改善的临床相关性不确定。亚组分析显示，肺部疾病更严重（FVC<70%预测值）的患者获益更大。在阿达木单抗方面，一项11例患者的研究显示，第24周时治疗成功率达82%，第52周时为80%（n=10）。呼吸功能得到良好维持，所有患者的FVC稳定或改善，同时医生和患者整体评估也有显著改善。呼吸困难减轻和步行距离改善也经常观察到。安全性良好，未报告严重不良事件。此外，另一项研究表明，阿达木单抗可降低结节病疾病活动性，如通过氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG PET）评估，10例患者中有9例摄取减少。尽管显示出疗效，但抗TNFα疗法带有需要仔细考虑的重要风险。主要风险之一是感染易感性增加，特别是结核病和其他机会性感染。建议在启动抗TNFα治疗前筛查潜伏性结核，并对检测阳性患者进行异烟肼预防性治疗。此外，TNF抑制剂与结节病样反应矛盾性相关，这种情况罕见（占病例的0.04%），最常见于依那西普（59%）；胸部疾病通常表现为淋巴结病或实质受累，在抗TNFα启动后1至84个月出现，并在停止治疗后改善，无论是否使用皮质类固醇。还应强调，其他研究未发现获益。在一项评估戈利木单抗（抗TNFα）和IL-12/23抑制剂乌司奴单抗的随机对照试验（RCT）中，两种生物制剂在16-28周时均未达到肺功能的统计学显著改善。戈利木单抗在第20、24和28周时与皮肤疾病评分、肺外疾病和皮质类固醇剂量减少的微小、非显著性获益相关。然而，对这些阴性结果的解释需要仔细考虑试验设计的局限性。正如随附社论所强调的，入组已经稳定使用维持性皮质类固醇的患者排除了检测任何附加获益的可能性，因为肉芽肿性炎症已经被有效抑制。这进一步得到原始英夫利西单抗试验的回顾性分析支持，该分析显示接受≥15-20 mg/天泼尼松的患者在英夫利西单抗治疗下未显示FVC的显著改善，表明这些剂量的皮质类固醇可能足以抑制TNFα，从而抵消任何额外的抗TNF效应。从干预开始就采用类固醇减量设计将更好地反映临床实践，并提高检测类固醇节约功效的敏感性。

**利妥昔单抗**
在评估利妥昔单抗治疗肺结节病的唯一前瞻性试验中，Sweiss等人进行了一项开放标签、I/II期研究，纳入10例难治性疾病患者，在基线和第2周接受1 g静脉注射利妥昔单抗。在第24周，10例患者中有5例（50%）在预测FVC百分比上实现了大于5%的绝对改善，10例中有7例（70%）根据FVC或6分钟步行距离的改善被判定为总体应答者。然而，疗效随时间显著下降，在第52周时仅有2例（20%）维持FVC改善。值得注意的是，在研究期间，有2例患者死于归因于疾病进展的呼吸衰竭。来自病例系列的其他证据表明，不同给药方案下耐受性良好但疗效不一致。Cinetto等人报告了在意大利单一中心接受利妥昔单抗治疗的3例难治性结节病患者；其中1例原发性肺部疾病患者使用淋巴瘤方案（375 mg/m²每2周一次，共6次）实现了疾病稳定和完全停用类固醇，并在18个月随访时持续静止；另1例患者实现了完全停用皮质类固醇，但出现复发需要再治疗；第3例患有严重眼部疾病的患者未显示有意义反应。除肺部疾病外，神经结节病的病例系列提示利妥昔单抗作为挽救或四线治疗的潜在作用。一项多中心回顾性研究纳入19例中枢神经系统结节病患者，发现利妥昔单抗在大多数情况下失败（14/19，73.7%），尽管具有多发性脑神经病变的亚组反应良好；鉴于一线和二线治疗中高失败率，不鼓励早期使用。鉴于有限且异质性的证据，利妥昔单抗仍然是皮质类固醇和TNFα抑制剂难治性疾病的三线或四线治疗，需要RCT来确定最佳剂量和识别反应预测因子。

**肺结节病的新兴疗法**
**Efzofitimod**
Efzofitimod是一种新型免疫调节剂，选择性靶向神经纤毛蛋白-2，这是一种在肺炎症期间在免疫细胞上表达上调的受体，并通过抑制患者外周血单核细胞中关键促炎和促纤维化细胞因子以及抑制小鼠模型和体外系统中的肉芽肿形成，在结节病中显示出相关的免疫调节作用。在一项随机、安慰剂对照的1b/2a期试验中，对37例接受方案化泼尼松减量至第8周5 mg/天的肺结节病患者评估了每月静脉注射efzofitimod（1、3或5 mg/kg）。Efzofitimod在所有剂量下总体耐受性良好，因不良事件导致治疗中断的情况不常见。在第24周，efzofitimod与剂量依赖性类固醇节约效应相关，在5 mg/kg剂量下最显著，同时预测FVC百分比和预测肺一氧化碳弥散量（DLCO）百分比也有剂量依赖性非显著性改善。报告了5 mg/kg组在第24周时患者报告结局的显著改善，如结节病评估工具（SAT；p=0.018）、King's结节病问卷（KSQ；p=0.022）、总体健康（GH；p=0.008）和疲劳评估量表（FAS；p=0.010）。EFZO-FIT试验（NCT05415137）的顶线结果是一项评估efzofitimod疗效和安全性的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，未达到主要终点：第48周时平均每日口服皮质类固醇的统计学显著减少。研究人员将这一结果部分归因于安慰剂组中高于预期的类固醇减量率。EFZO-FIT未能达到其主要终点——部分由安慰剂组中意外高的类固醇减量率驱动——进一步提供了上述方法学挑战的证据，其中将类固醇减量作为主要终点存在掩盖真实治疗效应的风险。尽管未达到主要目标，但该试验在5 mg/kg剂量下显示了临床活动信号。报告了患者报告结局的显著改善，特别是King's结节病问卷（KSQ）-肺评分（p=0.0479），并且与安慰剂相比，更高比例的患者实现了完全停用类固醇并伴随临床改善（29.5% vs 14.4%；p=0.0199）。

**Namilumab**
Namilumab是一种人单克隆抗体，结合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）并中和其功能。GM-CSF被认为是一个治疗靶点，因为它刺激结节病患者肺泡巨噬细胞产生过度炎症反应，产生显著更高水平的促炎细胞因子，特别是TNFα和IL-1β。一项大型多国、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验（RESOLVE-Lung，NCT05314517）评估了namilumab在慢性活动性肺结节病患者中的疗效和安全性；其主要终点是在26周双盲期间出现一个或多个需要挽救治疗的临床显著恶化事件的患者比例。该试验于2024年12月停止，因为未能达到主要终点，也未达到关键次要终点（包括预测FVC百分比变化、皮质类固醇减量成功率和患者报告KSQ评分的变化）。这些发现仍应谨慎解读，因为它们来自公开可用的顶线通讯，而非完整数据集的同行评审发表。此外，需要额外的精心设计的临床试验来充分阐明GM-CSF抑制在肺结节病中的作用，只有这些结果完整发表后才能进行最终评估。

**白细胞介素抑制剂**
IL-6在结节病患者的血液和支气管肺泡灌洗液（BAL）中升高。它在结节病发病机制和肉芽肿形成中的作用仍在描述中，部分已被理解。这种多功能炎症细胞因子在结节病组织中水平升高，使IL-6阻断成为该疾病有吸引力的潜在治疗方法。一项病例系列报告了4例对托珠单抗（一种IL-6受体抑制剂）治疗的慢性难治性结节病患者，在包括抗TNF药物在内的多种类固醇节约疗法失败后，显示出积极结果。所有4例患者均显示出显著症状改善和皮质类固醇剂量减少33%至66%。尽管这些结果令人鼓舞，特别是对于具有肺部、皮肤和全身表现的患者，但这些初步观察充其量只是假设生成；仅有4例患者且无对照组，无法得出关于疗效的结论。相比之下，一项2期、双盲、安慰剂对照、随机撤药试验评估了另一种IL-6受体抑制剂萨瑞鲁单抗在15例糖皮质激素依赖性结节病患者中的疗效。在16周开放标签期间，15例受试者中有4例（26.7%）因结节病恶化而停止治疗，5例（35.7%）的胸部计算机断层扫描（CT）结果恶化，80%的有症状肺部疾病患者（5例中的4例）出现恶化。随机撤药阶段因样本量小和组间不平衡而受限，无法得出有意义的结论。迄今为止的证据表明，需要更多关于IL-6受体抑制剂（托珠单抗和萨瑞鲁单抗）真正疗效的研究来充分支持其使用。卡那奴单抗是一种针对IL-1β的全人源非嵌合IgG单克隆抗体，在肺结节病中显示阴性结果（未发表数据，可在ClinicalTrials.gov上获取，NCT02888080）。CMK389是另一种全人源IgG1单克隆抗体，但针对IL-18，在肺结节病中也显示阴性结果（未发表数据，可在ClinicalTrials.gov上获取；NCT04064242）。

**Janus激酶抑制剂**
参与结节病发病机制的多种细胞因子，特别是与1型（IFNγ、IL-2）、2型（IL-4、IL-13）和3型（IL-23）免疫反应相关的细胞因子，通过Janus激酶-信号转导子和转录激活子通路（JAK-STAT）发挥其效应。基于这一原理，一项托法替布（一种JAK1/3抑制剂）在10例长期结节病（平均病程13.2年）患者中的开放标签试验显示了对肺部受累的有希望结果。在8例通过FDG-PET评估的活动性肺部疾病患者中，5例显示总病变糖酵解（TLG）减少50%或更多，其中3例达到完全或接近完全消退（>98%减少）。在淋巴结病和肺实质受累中均观察到改善。分子分析确定了由CD4⁺ T细胞产生的IFNγ是巨噬细胞活化和肉芽肿形成的核心驱动因素，IL-6、IL-12、IL-15和GM-CSF也有额外贡献。临床改善与IFNγ活性抑制相关，而不完全反应的患者显示持续性IFNγ，表明在某些情况下可能需要更高剂量。这些发现支持JAK抑制作为结节病有希望的治疗方法，通过同时抑制多种1型细胞因子，与先前试验中单独靶向TNF或IL-12/IL-23所见有限疗效形成对比。在另一项前瞻性、开放标签、概念验证研究中，托法替布作为皮质类固醇依赖性肺结节病的类固醇节约疗法，5例患者中有3例达到了主要终点，所有3例在1年延长期内成功完全停用泼尼松。1例因神经结节病发作而退出，尽管该患者的肺部疾病仍得到良好控制。少数已发表的病例报告了JAK抑制剂在肺结节病中的疗效。总体而言，IL-6、IL-1β和IL-18抑制在结节病中的证据仍不足以支持临床应用：现有数据仅限于非常小的、非对照系列或具有方法学限制的单一试验，而萨瑞鲁单抗、卡那奴单抗和CMK389的2期研究阴性结果进一步强调，在提出任何临床建议之前，这些靶点需要严格的前瞻性评估。

**mTOR抑制剂**
雷帕霉素机制靶点（mTOR）抑制剂在肺结节病中的证据仍限于病例报告和小型前瞻性研究。在一例病例报告中，一名依赖皮质类固醇且无法将泼尼松减至15 mg/天以下的患者，在每日服用西罗莫司2 mg 10个月后，胸部CT显示肺结节完全消退。在另一例严重多器官难治性结节病病例中，每日服用西罗莫司2-4 mg使FVC绝对增加10%，6分钟步行距离改善330米，并在7个月后成功脱离氧疗。在迄今为止唯一的前瞻性试验中，Redl等人进行了一项单中心随机试验，纳入16例糖皮质激素难治性皮肤结节病患者，显示每日口服西罗莫司2 mg的缓解率为70%，且停药后效应持续超过2年。

**抗纤维化药物**
尼达尼布在纤维化肺结节病中的临床证据几乎完全来自INBUILD试验，这是一项针对663例进展性纤维化间质性肺病患者的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究。虽然总体试验显示尼达尼布150 mg每日两次与安慰剂相比显著降低了FVC的年下降率（?80.8 mL/年 vs ?187.8 mL/年；差异107.0 mL/年，95% CI 65.4-148.5，p<0.001），但仅在“其他ILD”类别中纳入了12例结节病患者。诊断特异性亚组分析显示，结节病患者的平均FVC下降差异仅为?20.5 mL/年（95% CI ?337.1至296.1），无统计学显著性。极宽的置信区间反映了该亚组严重缺乏统计学效力。除INBUILD试验外，证据仍为轶事性。一项针对纤维化结节病的尼达尼布专用随机试验（NINSARC，NCT06479603）目前正在印度招募。另一方面，唯一专门评估吡非尼酮在肺结节病中的前瞻性临床试验是PIRFS研究（吡非尼酮治疗进行性纤维化结节病），这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的可行性试验，仅入组16例患者（11例吡非尼酮，5例安慰剂），后因COVID-19大流行和监管挑战而提前终止。主要终点是临床恶化事件（CWE）的时间，定义为死亡、肺移植或FVC绝对下降>10%。4例患者经历了CWE——关键的是，所有患者均在吡非尼酮组（1例死亡，1例肺移植，2例FVC下降>10%），尽管未检测到CWE时间的显著差异（log-rank卡方=1.469，p>0.05）。该研究最重要的发现是预后性而非治疗性：基线DLCO<30%预测值与67%的CWE率相关（4/6例患者），而DLCO>30%的患者中为0%（0/9）（p<0.02）。两组均未记录严重不良事件，各组间健康相关生活质量测量或FVC变化无显著差异。最初计划入组60例患者将提供足够的检验效力；仅入组16例，无法得出任何疗效结论。

**失败试验的教训与最佳研究设计路径**
对结节病试验格局的批判性反思揭示了几个反复出现的方法学陷阱，这些陷阱可能解释了许多阴性或不确定结果，而与所测试药物真正的生物活性无关。首先，正如本综述所讨论的，将已经稳定使用维持性皮质类固醇的患者作为入组标准——并将类固醇减少作为主要终点——创造了一种固有的不敏感设计：炎症已被抑制，安慰剂组没有生物学理由恶化，任何类固醇节约信号都被系统性地稀释。其次，作为单一肺量测定终点的预测FVC百分比未能捕捉肺结节病的全部表型异质性，其中阻塞性损害和不成比例的DLCO降低很常见，从而降低了不考虑这些亚组的试验的统计效力。第三，大多数非皮质类固醇试验由于样本量小和随访期短而缺乏统计效力，不足以检测肉芽肿性疾病的缓慢、复发-缓解进展。第四，缺乏经过验证的生物标志物和公认的替代终点，迫使试验依赖对早期或中等治疗效应相对不敏感的功能测量，而FDG-PET和新兴分子特征可能最终有助于解决这一差距。第五，结节病的表型异质性——从自限性L?fgren综合征到慢性多器官纤维化疾病——意味着未经选择的试验人群可能包括具有不同预后和治疗需求的患者，从而稀释任何给定干预的信号。因此，一项最佳结节病试验应：（1）入组活动性、控制不佳的患者，而非稳定维持治疗的患者；（2）从干预开始就纳入强制性的皮质类固醇减量方案，并随访足够长（减量后≥6个月）以使安慰剂组恶化变得明显；（3）使用复合或多领域终点，同时捕捉肺功能、患者报告结局和类固醇暴露，如最近国际德尔菲共识所提议的；（4）通过临床、影像学和分子标准按表型富集试验人群；以及（5）纳入疾病活动性生物标志物——如FDG-PET SUV_max、可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）或转录组特征——作为探索性终点，以便为未来的精准医学方法生成假设。

**新挑战与未来愿景**
目前正在进行且尚未公布结果的肺结节病临床试验中，最相关的包括：（1）一项OATD-01（KITE；NCT06205121）的2期、安慰剂对照试验，这是一种口服几丁质酶-1（CHIT1）抑制剂，旨在减少肉芽肿性炎症，从而通过PET/CT代谢反应和肺功能评估改变活动性肺结节病；（2）一项嵌合抗TNFα单克隆抗体XTMAB-16（NCT05890729）的1b/2期试验，旨在实现类固醇节约控制和类固醇减量；（3）羟氯喹加低剂量泼尼松与中等剂量泼尼松（QUIDOSE；NCT05247554）的3期非劣效性试验，支持羟氯喹的免疫调节作用，以实现相当的FVC改善，同时减少类固醇相关毒性。尽管取得了这些进展并且治疗获益前景可观，但重大挑战依然存在。结节病的异质性性质使临床试验设计和解释复杂化，并且对于最佳结局指标、治疗持续时间以及治疗成功或失败的标准仍然缺乏共识。尽管多年来持续努力加强证据，但许多重要的临床问题仍未得到解答，包括不同治疗策略的相对有效性、早期积极干预的作用以及纤维化疾病的最佳管理。解决这些知识空白需要持续致力于临床研究、国际合作以及对在这种相对罕见疾病中开展高质量试验所需基础设施的投资。虽然结节病治疗随时间推移有所改善，但对疾病缺乏全面理解限制了精准治疗。这主要是由于其病因异质性，因为确切的病因和潜在致病机制仍不清楚。血清学标志物，如血管紧张素转换酶和sIL-2R，以及包括FDG-PET在内的影像学方式，在临床实践中用于评估疾病活动性；然而，均未作为经过验证的生物标志物或作为临床试验中监管终点被接受。最近的研究根据器官受累模式、疾病轨迹和分子特征识别出不同的临床表型，对治疗选择和预后具有重要影响。例如，以L?fgren综合征（双侧肺门淋巴结病、结节性红斑和关节痛）为特征的“急性”表型预后极佳，自发缓解率高，很少需要非甾体抗炎药以外的治疗。相比之下，伴有心脏或神经受累的“慢性”多器官表型显示出调节性T细胞表型改变，其特征是凋亡相关标志物和抑制功能受损，通常需要积极和长期的免疫抑制治疗。同样，胸部影像学发现可能提供对潜在免疫和分子疾病模式的见解。伴有胸部淋巴结病的结节病患者表现出独特的免疫学特征，其特征是循环调节性T（Treg）细胞增加，但抑制功能矛盾性地降低。此外，淋巴结肿大与多种炎症标志物水平升高相关，包括TNFα、sIL-2R、TNF受体I和II以及增殖标志物Ki67。因此，利用个体遗传背景以及临床和放射学特征与组学数据，可能有助于促进更精准、以患者为中心的治疗策略。

**结论**
近年来，肺结节病临床试验的格局经历了显著转变，从一个依赖专家意见、证据匮乏的领域，演变为一个日益严谨、RCT数据不断增长的学科。包括SARCORT和PREDMETH在内的里程碑式研究提供了关键证据，为最佳皮质类固醇剂量和MTX作为类固醇节约药物的作用提供了信息，从根本上改变了治疗指南和临床实践。同时，对新型治疗方法（如TNFα抑制剂、JAK抑制剂、抗纤维化药物和新兴生物制剂）的研究扩展了难治性疾病患者的治疗选择，并有望解决结节病中未满足的需求。展望未来，精准医学、经过验证的生物标志物和不断扩大的治疗武器库的融合，为将结节病治疗从症状管理转变为疾病修饰和真正个体化治疗提供了前所未有的机遇。这将需要持续的研究、国际合作以及对整合生活质量与临床指标的患者中心结局的持续承诺。总之，当前的进展和正在进行的研究为全球数百万结节病患者带来了改善治疗选择的希望。