《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Smith–Lemli–Opitz Syndrome: From Cholesterol Deficiency to Sterol-Dependent Signaling Dysregulation
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埃尔维拉·阿赫梅特扎诺娃|阿尔伯特·里兹瓦诺夫|雅娜·穆哈梅德希娜俄罗斯喀山联邦大学基础医学与生物学研究所OpenLab基因与细胞技术实验室，地址：俄罗斯喀山420008摘要史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征（SLOS）长期以来被认为是一种以胆固醇缺乏为主要致病机制的疾病。然而，越来越
埃尔维拉·阿赫梅特扎诺娃|阿尔伯特·里兹瓦诺夫|雅娜·穆哈梅德希娜
俄罗斯喀山联邦大学基础医学与生物学研究所OpenLab基因与细胞技术实验室，地址：俄罗斯喀山420008
摘要
史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征（SLOS）长期以来被认为是一种以胆固醇缺乏为主要致病机制的疾病。然而，越来越多的证据表明，由于DHCR7基因编码的酶缺乏，导致胆固醇生物合成中间产物7-脱氢胆固醇积累，这一现象会影响膜结构以及受体活性，这说明SLOS的致病过程比原先认为的更为复杂。因此，本综述旨在将SLOS不仅视为一种胆固醇生物合成的遗传性疾病，还视为一种与受体复合物膜结构改变以及类固醇依赖性信号通路紊乱相关的多因素疾病，从而进一步拓展人们对该疾病发病机制的理解。
引言
史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征（SLOS）是一种罕见的常染色体隐性代谢疾病，其病因是编码7-脱氢胆固醇还原酶的基因发生突变，而这种酶正是催化胆固醇生物合成最后一步的关键物质。据估计，SLOS的发病率约为每2万至6万例活产中有1例，且在欧洲血统的人群中发病率更高[1]。在北欧和中欧人群中，携带该基因的频率尤其高，某些群体中的比例可达1%-2%。该疾病的临床表现极为多样，从严重的先天畸形和围产期死亡到以神经发育和行为异常为主要特征的较轻症状都有出现。常见的临床表现包括颅面畸形、生长迟缓、第二和第三脚趾并指/并趾、智力障碍、自闭症谱系障碍、注意力缺陷、睡眠障碍以及行为异常[2]、[3]。
在SLOS患者中，功能异常的DHCR7会干扰7-脱氢胆固醇向胆固醇的转化。尽管胆固醇水平降低是SLOS典型的生化特征，但仍有相当一部分患者的胆固醇浓度处于正常范围或接近正常水平，即便他们的7-脱氢胆固醇水平偏高[4]、[5]。除了7-脱氢胆固醇之外，SLOS患者体内还会积累8-脱氢胆固醇，其在血浆和组织中的浓度可能与7-脱氢胆固醇相当。虽然对8-脱氢胆固醇的研究相对较少，但它也是一种异常的类固醇物质，可能会加剧类固醇失衡并参与疾病的病理过程[6]、[7]。
从以往的研究来看，SLOS主要被视作一种胆固醇缺乏综合征，即胆固醇供应不足会扰乱脂质筏的形成、受体复合物的功能，以及声波刺猬信号通路等形态生成因子的调控[8]。然而，即便携带相同的基因突变，不同患者的表型也存在显著差异，这表明仅靠胆固醇缺乏可能无法完全解释该疾病的发病机制。越来越多的证据表明，7-脱氢胆固醇及相关类固醇代谢物的积累，也可能通过氧化应激、类固醇代谢紊乱、膜结构重塑以及信号通路失调等多种机制，独立导致细胞功能障碍[4]。
由于研究发现7-脱氢胆固醇的氧代衍生物能够作为活性信号调节剂，这有助于人们了解这些信号通路调控的机制。其中生物活性最强的代谢物之一3β,5α-二羟基胆甾-7-烯-6-酮（DHCEO），已被证明可以激活糖皮质激素受体，进而通过肌动蛋白受体激酶B受体刺激神经营养因子信号传导。这种激活会促进神经元前体的过早分化，扰乱正在发育的大脑皮层中神经元的定位[9]。这些发现与相关研究结果一致，即膜类固醇成分的改变会影响受体的定位和激活，包括TrkB受体的功能，而这些过程对于神经发生和突触网络的形成至关重要[4]、[10]、[11]、[12]。
最近的研究进一步表明，7-脱氢胆固醇并非仅仅是一种无活性的胆固醇前体，而是一种具有高度反应性的类固醇，它既能经历非酶促氧化反应，也能通过酶促作用转化为具有生物活性的代谢物。这些发现打破了人们对SLOS的传统认知，使得人们认为该疾病可能是一种复杂的类固醇稳态紊乱疾病，而非简单的胆固醇缺乏综合征。
在本综述中，我们总结了目前关于SLOS分子机制的研究成果，重点探讨了类固醇代谢、膜结构以及可能受类固醇成分变化影响的信号通路。同时，我们也介绍了支持更全面SLOS发病机制模型的新证据，该模型将胆固醇缺乏、异常类固醇的积累以及类固醇依赖性信号通路紊乱等因素结合在了一起。
章节节选
SLOS中的DHCR7功能与类固醇代谢
胆固醇是真核细胞中普遍存在的成分，兼具结构功能和调节功能[13]。它是生物膜结构的核心决定因素。由于其刚性的平面类固醇结构，胆固醇能够使磷脂双层更加紧密，降低膜的通透性，同时还能调节膜的流动性、通透性以及脂质筏等膜微域的结构。此外，胆固醇还是类固醇激素和胆汁的
SLOS中可能受类固醇影响的信号通路
属于不同家族的膜受体——包括受体酪氨酸激酶、趋化因子G蛋白偶联受体如CXCR4，以及跨膜信号系统如Notch信号通路——它们的活性和空间分布都严重依赖于质膜特定的脂质环境。在富含胆固醇的脂质筏及类似筏结构的区域中，受体会聚集在一起，从而便于其
尚未解决的问题与未来研究方向
尽管在研究SLOS的分子机制方面已经取得了很大进展，但该疾病的发病机制仍有许多方面尚未被充分理解。一个关键的问题是，胆固醇缺乏与中间类固醇——尤其是7-脱氢胆固醇——的积累，这两种因素在导致细胞功能障碍方面各自起着怎样的作用。目前认为这两种机制都会对疾病病理过程产生影响，不过它们的作用程度可能会因组织类型、发育阶段以及细胞类型的不同而有所差异
结论
本综述所提供的证据表明，DHCR7不仅是一种催化胆固醇生物合成最后一步的酶，同时还是一种间接调节膜结构及细胞信号的因子。DHCR7功能缺陷会导致膜类固醇成分发生质的变化，同时7-脱氢胆固醇及其氧化衍生物会在体内积累，进而改变脂质微域的物理化学性质。这些变化会影响重要的神经发生信号通路
利益冲突声明
作者们没有需要披露的任何财务或非财务利益关系。
资金支持
本研究/这篇论文得到了鞑靼斯坦共和国科学院的资助，该资助项目面向高等教育机构、科研机构及其他组织，旨在支持人力资源发展计划，鼓励相关机构和研究人员开展科学研究以及完成博士论文写作（资助协议编号为12/2025-PD-KFU，签署日期为2025年12月22日）。
CRediT作者贡献说明
埃尔维拉·阿赫梅特扎诺娃：负责初稿撰写。阿尔伯特·里兹瓦诺夫：负责概念设计。雅娜·穆哈梅德希娜：负责文章的审阅与编辑工作。
关于写作过程中使用生成式AI及AI辅助技术的声明
在撰写本文时，作者们使用了ChatGPT工具来协助翻译成英文。在使用该工具/服务之后，作者们对内容进行了必要的审阅和修改，并对最终发表的文章内容承担全部责任。
利益冲突声明
作者们声明存在以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：埃尔维拉·阿赫梅特扎诺娃表示自己获得了鞑靼斯坦共和国科学院提供的资助。其他作者则声明自己没有已知的可能影响本文研究成果的财务利益或个人关系。
