嗅神经母细胞瘤早期与晚期复发：预测危险因素的多中心分析

《International Forum of Allergy & Rhinology》：Early Versus Late Recurrence in Olfactory Neuroblastoma: A Multi-Institutional Analysis of Predictive Risk Factors

　　

摘要 嗅神经母细胞瘤（olfactory neuroblastoma, ONB）复发模式异质性显著，治疗后数年仍可出现重要的晚期复发。研究人员旨在明确界定晚期复发的截断时间点，并识别可区分晚期复发高风险患者与临床治愈患者的预测因素。基于9个中心纳入的219例ONB患者的多中心队列，研究人员对77例有明确复发记录的患者进行分析，采用48个月作为截断值定义早期复发（<48个月）与晚期复发（≥48个月），通过Firth惩罚逻辑回归模型评估35项临床、解剖及治疗变量，开展三项比较：（1）晚期与早期复发的时间差异比较；（2）晚期复发与无复发患者比较；（3）早期复发与无复发患者比较。结果显示，77例复发患者中34例（44.2%）被归类为晚期复发。在复发患者亚组中，较小肿瘤体积（比值比[OR] 0.243，p=0.035）及较低的新型Dulguerov分期（OR 0.802，p=0.038）与晚期复发相关，而非早期复发。将晚期复发患者与持续无病生存患者比较发现，影像学颅底骨质受侵是最强的独立预测因子（OR 2.90，95%置信区间[CI] 1.14–8.64，p=0.025），校正肿瘤体积后该效应进一步增强（OR 3.80，p=0.029）；此外病理硬膜侵犯（OR 3.29，p=0.013）、Kadish分期（OR 2.02，p=0.026）及T分期（OR 1.32，p=0.040）亦具有显著预测价值。研究证实48个月截断值可有效分层ONB复发风险，颅底骨质受侵是无复发对照的独立复发预测因子，且是唯一持续存在的晚期复发危险因素。上述发现确立颅底骨质受侵为风险分层监测方案的新兴生物标志物。

本研究针对嗅神经母细胞瘤这一罕见头颈部神经内分泌肿瘤展开深入探讨。该疾病起源于鼻腔顶部嗅上皮，占鼻窦恶性肿瘤的3%–6%，年发病率为0.4–1.0/百万人。与大多数头颈部鳞癌治疗后2–3年内复发的特点不同，ONB具有独特的生物学行为，晚期复发现象十分突出，文献记载治疗后10年、15年甚至20年仍有复发案例，约三分之一的复发发生在标准5年随访期之后，且可伴随延迟性颈淋巴结转移及远处转移，给长期临床管理带来极大挑战。当前各机构的ONB监测指南存在显著差异，推荐随访时长从5年至终身不等，尽管美国鼻科学会近期专家共识强调了延长监测的重要性，但具体的风险分层标准仍缺乏明确定义。既往研究虽已识别出总体复发风险的预测因素，但能够区分早期与晚期复发危险因素的研究仍处于空白状态。在此背景下，本研究旨在通过多中心大样本分析，明确ONB早期与晚期复发的临床、解剖及治疗的预测因素，尤其关注可预测晚期复发与持续无病生存差异的指标，为制定精准化风险分层监测方案提供依据。本研究结果发表于《International Forum of Allergy & Rhinology》。

研究采用回顾性队列设计，纳入2005–2021年间9家学术医疗中心经病理确诊的连续ONB患者，最终219例患者符合入组标准。数据收集涵盖人口统计学、肿瘤特征、分期系统及治疗因素等多维度变量，其中解剖范围通过术前CT及MRI评估，包括鼻窦受侵、颅底骨质、纸样板、眶周、眶尖、海绵窦、硬膜及脑实质受累情况；肿瘤体积通过椭球公式（长×宽×高×0.52）计算并取以10为底的对数转换用于分析；新型Dulguerov分期结合Hyams组织学分级与Dulguerov T分期构建复合预后评分。复发定义为初始治疗完成后经影像或病理证实的疾病再现，以中位复发时间47.7个月为基础设定48个月为截断值区分早晚期复发，排除<3个月的持续性病变。统计学分析采用Firth惩罚逻辑回归处理小样本及罕见事件问题，开展三项对比分析，并通过敏感性分析排除随访偏倚，所有分析遵循STROBE报告规范。

研究结果部分首先展示患者特征与复发模式。最终队列共219例患者，平均年龄51.8±15.3岁，男性占54.8%；68.0%患者为T3–T4期，62.6%为Kadish C期，67.0%存在影像学颅底骨质受侵。全队列中位随访61.3个月，35.2%（77例）患者出现复发，其中早期复发43例（55.8%），晚期复发34例（44.2%）；复发部位以局部复发最常见（53.2%），其次为颈部（44.2%）、颅内（10.4%）及远处（9.1%），早晚期复发部位的分布无显著差异。

预测复发时间（晚期vs早期复发）的分析显示，在77例复发患者中，单变量分析提示较小肿瘤体积（OR 0.243，p=0.035）及较低新型Dulguerov分期（OR 0.802，p=0.038）与晚期复发相关；而筛窦受侵、上颌窦受侵及颈部放疗均与早期复发相关。值得注意的是，颅底骨质受侵、传统分期系统、Hyams分级及手术切缘状态均无法区分早晚期复发；多变量分析中肿瘤体积与新型Dulguerov分期因共线性未保留独立显著性。

预测晚期复发（晚期复发vs无复发）的分析纳入34例晚期复发患者与142例无复发患者，单变量分析显示病理硬膜侵犯（OR 3.287，p=0.013）、颅底骨质受侵（OR 2.899，p=0.025）、Kadish分期（OR 2.016，p=0.026）及T分期（OR 1.319，p=0.040）是晚期复发的显著预测因子。多变量分析中，校正肿瘤体积后颅底骨质受侵的效应增强（OR 3.798，p=0.029），校正新型Dulguerov分期后呈临界显著性（OR 3.491，p=0.052）。颅底骨质受侵与病理硬膜侵犯存在强共线性（Fisher精确检验OR 23.82，p<0.001，一致性75.8%），二者纳入同一模型时均未保留独立性，印证二者反映重叠的颅底侵犯生物学特征。敏感性分析排除2018年后诊断的无复发患者或限制无复发组随访≥48个月后，颅底骨质受侵的预测效应均保持稳定且有所增强，证实结果的稳健性。

预测早期复发（早期复发vs无复发）的分析纳入43例早期复发患者，单变量分析识别出18项显著预测因子，最强预测因素包括新型Dulguerov分期（OR 1.327，p=0.001）、颅底骨质受侵（OR 4.058，p=0.002）、肿瘤体积（OR 3.833，p=0.003）及阳性手术切缘（OR 3.426，p=0.003）。多变量分析中，校正肿瘤体积后颅底骨质受侵仍显著（OR 3.994，p=0.033），但校正新型Dulguerov分期后被削弱（OR 2.414，p=0.158），提示其早期复发预测价值部分源于反映整体肿瘤负荷。

讨论部分首先阐述了复发时间预测因子与发生预测因子的分离现象：早期复发受肿瘤体积、分级、广泛侵犯等多因素驱动，反映侵袭性肿瘤生物学特征；而晚期复发仅与颅底骨质受侵、病理硬膜侵犯等颅底侵犯指标相关，提示二者存在不同生物学机制。研究人员提出颅底骨质可能作为“庇护所”，其骨微环境可保护微小残留病灶逃避手术及辅助治疗，导致肿瘤长期休眠后缓慢生长，这一现象与骨内肿瘤休眠模型一致。尽管颅底骨质受侵在单变量分析中可预测早晚期复发，但在多变量模型中表现出差异化行为：校正肿瘤体积后对晚期复发仍具独立预测价值，而对早期复发的效应则被新型Dulguerov分期削弱，表明颅底骨质受侵对晚期复发的预测价值独立于肿瘤生物学特征。此外，复发部位以局部为主且早晚期无差异，支持晚期复发源于颅底局部病灶持续存在而非延迟远处转移。

基于研究结果，讨论部分提出监测策略优化建议：超过44%的复发发生在4年后，远超传统头颈部肿瘤5年监测周期，支持所有ONB患者需至少10年临床随访，伴颅底骨质受侵者因近3倍复发风险需终身监测，而无颅底骨质受侵者5年后可考虑降低监测强度。推荐使用CT及⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT等可评估骨结构的影像学手段，该建议与美国鼻科学会共识相契合。研究同时指出局限性，包括回顾性设计的潜在偏倚、晚期复发样本量较小限制模型复杂度，以及需外部队列验证等。

结论部分总结：44%以上的ONB复发发生于治疗后4年，挑战传统监测策略。早期复发与肿瘤负荷标志物（肿瘤体积、组织学分级、阳性切缘）相关，而晚期复发与颅底侵犯标志物（尤其是颅底骨质受侵）相关，后者校正肿瘤负荷后仍具独立预测价值。推荐所有ONB患者至少接受10年临床随访，颅底骨质受侵者需终身监测，无受侵者可考虑5年后降低监测强度。颅底骨质受侵可作为ONB风险分层监测策略的新型生物标志物。