《Human Brain Mapping》：Neuroimaging Correlates of Post-Stroke Pain After Ischemic Stroke: Secondary Analysis of the INSPiRE-TMS Trial
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摘要：卒中后疼痛(Post-Stroke Pain, PSP)影响近半数卒中存活者，严重损害生活质量。PSP的病因仍待深入探究，推测为病灶效应、心理因素及活动能力等多因素复杂交互作用。本研究旨在探讨与PSP相关的临床特征，并采用病灶-症状映射(Lesion-S
摘要：卒中后疼痛(Post-Stroke Pain, PSP)影响近半数卒中存活者，严重损害生活质量。PSP的病因仍待深入探究，推测为病灶效应、心理因素及活动能力等多因素复杂交互作用。本研究旨在探讨与PSP相关的临床特征，并采用病灶-症状映射(Lesion-Symptom Mapping, LSM)及病灶网络映射(Lesion Network Mapping, LNM)分析PSP的结构与功能神经相关性。研究人员分析了INSPiRE-TMS队列数据，含1022例轻型缺血性卒中患者。采用欧洲五维健康量表三水平版(European Quality of Life 5 Dimensions 3 Level Version, EQ-5D-3L)问卷评估疼痛严重程度及心理因素，每年随访至术后3年。在391例具备影像资料的亚组中行LSM与LNM分析以识别PSP的神经相关性。总体而言，47%患者于卒中后1年报告疼痛。多变量回归分析显示基线焦虑与卒中后1年评估的PSP相关(OR 2.90, 95% CI 1.17–7.17, p = 0.021)。LSM未发现与新发重度疼痛相关的体素。LNM识别出涉及前扣带回皮层(anterior cingulate cortex, ACC)、丘脑(thalamus)及岛叶皮层(insular cortex)的网络。校正焦虑后凸显出不同的网络贡献，提示心理状态对疼痛感知存在交互作用。使用Neurosynth与大型荟萃分析结果自动比对，发现所识别网络与术语"pain(疼痛)"及"nociception(伤害性感受)"关联最强。PSP与焦虑等心理因素密切相关。PSP的LNM揭示疼痛相关神经网络中断，与既往疼痛研究一致。上述结果尚需外部验证，并可指导未来网络靶向神经调控治疗。
Trial Registration: ClinicalTrials.gov标识符NCT01586702
《Human Brain Mapping》刊载论文解读：缺血性卒中后疼痛的神经网络机制——基于INSPiRE-TMS队列的病灶网络映射分析
研究背景与立项依据
卒中后疼痛(Post-Stroke Pain, PSP)是卒中常见并发症，发生率高达50%，可显著削弱患者活动能力、独立性及日常自理能力，并与焦虑、抑郁、疲劳并存，降低整体生活质量。既往研究表明PSP与感觉上行通路（脊髓丘脑束、丘脑、基底节、脑干、岛叶及体感皮层）病灶有关，尤其见于中枢性神经病理性疼痛。然而单纯病灶定位难以解释PSP全貌，因为疼痛感知还涉及情感、内感受及显著性处理网络（如岛叶和前扣带回皮层ACC），这些区域亦参与焦虑和情感障碍。传统病灶-症状映射(Lesion-Symptom Mapping, LSM)关注单个脑区，而较新的病灶网络映射(Lesion Network Mapping, LNM)借助正常人大样本静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI) normative connectome可揭示病灶对远隔功能连接网络的扰动。目前尚缺乏基于大样本前瞻性缺血性卒中队列、涵盖各类PSP亚型、结合LSM与LNM的综合研究。为此，研究人员依托INSPiRE-TMS随机对照试验数据集，开展此项二次分析，旨在明确新发重度PSP的临床相关因素，并通过LSM和LNM探明其结构及网络水平神经相关性。
主要关键技术方法
研究采用INSPiRE-TMS试验（NCT01586702）中诊断为轻型缺血性卒中（改良Rankin量表modified Rankin Scale, mRS ≤2；美国国立卫生研究院卒中量表National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS中位数为2）且具基线及1年欧洲五维健康量表三水平版(European Quality of Life 5 Dimensions 3 Level Version, EQ-5D-3L)疼痛维度数据的成人患者（总N=1022；影像亚组N=391）。新发重度疼痛定义为1年随访时EQ-5D-3L疼痛项评分为3（严重疼痛）而基线<3。急性期（≤7天）3T MRI含扩散加权成像(Diffusion-Weighted Imaging, DWI, b=1000 s/mm2)及液体衰减反转恢复(Fluid-Attenuated Inversion Recovery, FLAIR)序列，由盲法评估者手动勾画病灶并归一化至蒙特利尔神经学研究所标准空间(Montreal Neurological Institute, MNI152 1×1×1 mm3)。LSM采用NiiStat行体素水平与Juelich组织学图谱水平的置换检验（10,000次置换，家族wise error, FWE校正p<0.05），并以病灶体积为协变量。LNM以二值化病灶掩模为种子，与1000例健康被试rs-fMRI构建的正常连接组计算Pearson相关并Fisher's z变换，用FSL randomize（5000次置换，阈值-Free Cluster Enhancement, TFCE, pFWE<0.05）比较有无新发重度疼痛组的连接差异，敏感性分析将基线焦虑作为协变量；结果与哈佛-牛津皮层/皮层下、JHU白质纤维束追踪及小脑图谱标注，并用Neurosynth解码比对已有疼痛相关meta-analytic图谱。临床因素分析采用多变量二元logistic回归。
研究结果
3.1 队列描述(Cohort Description)
全队列1022例，平均年龄66.3岁，男性68.3%，中位NIHSS 2(IQR 1–3)，中位梗死体积8.7 mL(IQR 2.7–33.9)。影像亚组(N=391)人口学与卒中参数与全队列无显著差异。约47%患者1年时报告任意疼痛，5%–6%报告重度疼痛；新发重度疼痛（基线无重度疼痛、1年出现重度疼痛）在可评估患者中为31例。
3.2 与新发重度疼痛相关的因素(Factors Associated With New Severe Pain)
新发重度疼痛组与非疼痛组在年龄、性别、心血管危险因素、NIHSS、mRS、病灶体积、缺损分布及抑郁评分上均无统计学差异。多变量二元logistic回归显示，仅基线EQ-5D-3L焦虑（OR 2.90, 95% CI 1.17–7.17, p=0.021）与新发重度PSP独立相关；年龄、性别、病灶体积、NIHSS及基线活动能力项均无独立关联。
3.3 神经影像学结果(Neuroimaging Results)
影像亚组中18例(4.6%)为新发重度疼痛。LSM（体素水平及图谱水平）未发现任何达到显著阈值的体素，仅见右侧枕叶皮层、丘脑及小脑呈弱且无统计学意义关联趋势。
LNM在未校正模型中识别出双侧广泛网络中断，包括额极、扣带回（前部）、旁扣带回、岛叶皮层、脑干、丘脑、壳核及小脑Crus I/VI等，前丘脑辐射(Anterior Thalamic Radiation)也参与。校正焦虑为协变量后，网络模式相似但更清晰聚焦于岛叶皮层、前扣带回皮层(ACC)、丘脑、前丘脑辐射及小脑区域（部分体素pFWE<0.05），提示焦虑对疼痛网络感知具交互影响。限定基线无痛且仅1年新发重度疼痛的极小亚组(N=5)得到相似网络，扣带回与岛叶重叠明显。
将校正焦虑后的LNM图导入Neurosynth解码，前25个最相似术语含"pain""painful""noxious""nociceptive"等；未校正LNM最相似术语仅为解剖学名称。
3.4 与Neurosynth的比对(Comparison to Neurosynth)
经Neurosynth平台对1334个术语的反向推断比对，调整焦虑后的新发重度疼痛网络图与疼痛及伤害性感受相关功能图谱高度吻合，支持所识别网络为广义疼痛处理网络的一部分。
讨论与结论总结
讨论指出PSP在轻型缺血性卒中亦高发（近半数存任意疼痛），强调并非重型卒中专属。基线焦虑是新发重度PSP的关键临床预测因子，呼应慢性痛中心理因素的作用，提示需早期心理筛查与干预。LSM阴性可能因PSP不由单一局限病灶决定，而LNM阳性揭示PSP关联分布式疼痛处理网络——含前扣带回皮层(ACC, 情感-认知维度)、岛叶皮层(内感受与显著性)及丘脑(感觉-辨别与情感调制枢纽)，该网络与前人中央性神经病理性疼痛LNM结果重叠，且与Neurosynth疼痛相关图谱匹配。校正焦虑使疼痛网络轮廓更清晰，反映心理状态的调节效应。结果支持PSP源于网络功能紊乱而非孤立病灶破坏，未来神经调控（如经颅磁刺激Transcranial Magnetic Stimulation, TMS或深部脑刺激Deep Brain Stimulation, DBS）应以网络而非单点为靶。局限性含二次探索性质、无法细分疼痛病因、影像亚组缺失部分新发重度疼痛患者、新发重度疼痛例数少致LSM假阴性风险及LNM需外部验证、采用正常连接组间接推断等。需前瞻性设计细化疼痛性质、用药史及共病影响。
结论(Conclusion)
PSP是卒中存活者的重要负担，源于病灶位置、网络功能障碍及心理社会因素复杂交互。主要发现为：(1)近50%卒中存活者经历任意PSP；(2)焦虑是新发重度疼痛的关键相关因素；(3)神经影像学显示PSP关联前扣带回皮层与岛叶皮层等参与的疼痛相关神经网络中断，为PSP提供了强潜在神经解剖学基质。上述发现强调需整合多学科管理应对PSP多面性，基于网络分析见解可推动个体化有效治疗策略，最终改善长期预后与生活质量。
