在蒂莫西综合征的斑马鱼模型中，体温升高会加剧心律失常和类似癫痫的发作

《Communications Biology》：Elevated body temperature exacerbates arrhythmia and seizure-like activity in a zebrafish model of Timothy syndrome

　　

摘要

蒂莫西综合征是一种多系统疾病，具有类似自闭症的症状、癫痫发作以及危及生命的心律失常。大多数蒂莫西综合征病例是由编码电压门控L型钙通道Ca_V1.2的孔形成亚基的CACNA1C基因中的新发错义突变所引起的。患者的临床表现和生存情况差异很大，这可能受到低血糖和呼吸功能障碍急性发作的影响。此外，已知能够激活Ca_V1.2通道的发热可能会加重蒂莫西综合征，但其具体影响尚不完全清楚。我们构建了携带同源cacna1c突变的斑马鱼模型。这些鱼表现出心律失常、对戊四氮诱导的癫痫发作更易感、小头畸形、小脑发育不良以及GABA能神经元发育异常。转录组分析显示包括bdnf和vgf在内的神经肽表达失调。值得注意的是，即使是在表型正常的杂合子中，水温升高也会引发心律失常和类似癫痫的行为，这说明发热是一种可改变的风险因素。该模型为研究蒂莫西综合征的病理生理机制以及寻找降低发热相关风险的策略提供了平台。