《Physiology & Behavior》：Chronic activity-based anorexia alters food intake microstructure in a time-dependent manner in female rats
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Vivien Hanel|Martha A. Schalla|Peter Kobelt|Matthias Rose|Andreas Stengel德国柏林12203，柏林夏里特大学医学中心内科与皮肤病学中心、心身医学科，同时也是柏林自由大学、柏林洪堡大学及柏林健康研究所的成员单位
Vivien Hanel|Martha A. Schalla|Peter Kobelt|Matthias Rose|Andreas Stengel
德国柏林12203，柏林夏里特大学医学中心内科与皮肤病学中心、心身医学科，同时也是柏林自由大学、柏林洪堡大学及柏林健康研究所的成员单位
摘要
持续异常的进食行为是严重饮食失调症——神经性厌食症的典型特征，也是导致该病高复发率的重要原因。然而，进食行为的微观结构变化机制至今尚未被充分理解。本研究采用广泛使用的活动型厌食症模型，通过自动食物摄入监测系统，分析了急性与慢性饥饿状态下的进食微观结构。
在10天的适应期后，雌性斯普拉格-道利大鼠被分为随意进食组（AL：可自由进食，无跑轮）、活动控制组（AC：可自由进食，有跑轮）、限制进食组（RF：食物摄入受限，无跑轮）以及活动型厌食症组（ABA：食物摄入受限，有跑轮）。在ABA组中，食物供应量被减少至原来的40%，以使体重在急性阶段下降25%，之后每天调整食物量，以维持2周内的目标体重（慢性阶段）。研究每天都会记录大鼠的体重、跑轮活动量以及食物摄入量。
在整个实验过程中，限制进食组的大鼠食物摄入量和体重均有所下降。仅在ABA组的慢性阶段，大鼠的跑轮活动量出现显著增加。1.5小时的进食微观结构分析显示，不同阶段存在差异：急性阶段时，ABA组大鼠在进食时间上花费的时间最多；而慢性阶段时，这类大鼠的进食时长和进食时间都最长，但其进食速度并未像RF组大鼠那样有所提升。
这些研究结果表明，慢性ABA模型大鼠的进食微观结构参数会随时间发生变化，这说明该模型可作为研究神经性厌食症中异常进食行为的有效工具。
引言
患有严重饮食失调症——神经性厌食症的患者会刻意限制能量摄入，从而导致体重显著下降，同时他们对体重增加存在强烈恐惧，且身体形象认知也会出现扭曲[1]。尽管在阐明神经性厌食症的病理生理机制方面已取得不少进展，但其背后的复杂多因素机制仍未被完全弄清[[2], [3], [4]]。目前，尚无专门用于治疗神经性厌食症的获批药物[5]，也不存在任何经过临床验证的生物标志物[6]。因此，大约20%的病例会发展为慢性疾病[7,8]，且复发率高达50%，尤其是在出院后的第一年内[9,10]。神经性厌食症的标准化死亡率为5.1[11]，在各类精神疾病中属于死亡率最高的疾病之一[12]，这凸显出亟需进一步了解导致疾病持续存在和复发的机制。
除了定量上的热量限制外，神经性厌食症患者的进食行为还存在定性上的改变，比如进餐频率和每餐食量减少、进餐时间延长、避免高热量食物以及形成固定的进食模式[[13], [14], [15]]。这些被视为习得习惯的异常进食模式[16]，即使在治疗后体重恢复后依然存在，从而增加了疾病复发的风险[17,18]。尽管这些行为具有重要的临床意义，但能在受控条件下系统研究这些行为异常的研究却十分少见[19]。因此，有必要更精准地描述这些异常习惯，以便优化治疗方案，降低复发率。
动物模型，如活动型厌食症模型，能够在受控环境中用于研究导致进食行为异常的行为和生理机制[20]。经典的ABA模型是通过结合限时进食安排和跑轮使用方式，来模拟神经性厌食症的核心特征的最常用模型[21]。在易感动物身上，这种安排会导致食物摄入量减少、体重快速下降，即便处于能量不足的状态仍会出现过度活跃现象[20]——这一症状在多达72%的神经性厌食症患者病程中也会出现[22]。不过，如果没有进行干预，这些行为往往会导致动物死亡，因为它们会在有限的进食时间内继续在跑轮上活动，进而导致食物摄入不足，体重进一步下降[[23], [24], [25]]。为了解决经典模型的高死亡率问题，同时保留其核心特征，Frintrop等人开发了适用于大鼠的改良ABA模型[26]。该模型与经典模型有两个关键区别：首先，食物限制是以数量限制的形式实现的：大鼠并非在固定时间内可以自由进食，而是每天只能获得固定量的食物；其次，在急性体重下降阶段之后，还会增加2周的体重维持期，在此期间会动态调整食物量，以避免体重出现大幅下降或上升。这样的设计有助于研究神经性厌食症患者常见的慢性疾病进程[7]。不过，以往的ABA研究大多只关注总食物摄入量，对进食行为的微观结构了解甚少。少数研究虽探讨了进食行为的微观结构参数，但所采用的实验方法各不相同，研究结果也存在差异，而且这些研究大多基于急性模型而非慢性模型[27,28]。
因此，本研究的目的是分析ABA模型中急性与慢性饥饿状态下食物摄入的微观结构，探讨是否以及在多大程度上，跑轮使用和食物限制会对进食行为产生影响，而不仅仅是总摄入量。为此，我们首先在实验室建立了改良的ABA模型[26]，并监测了30天内大鼠的体重变化、跑轮活动量以及食物摄入情况的变化趋势。Frintrop等人曾证明，在不同的实验条件下，经历慢性饥饿并体重下降25%的4周龄雌性大鼠会出现严重的过度活跃现象以及完全闭经的情况[26]。因此，本研究选择4周龄的青春期雌性大鼠作为实验对象，这一选择与神经性厌食症的临床特征相符，因为该疾病主要发生在青春期的女性身上[29,30]。由于目前尚未对慢性ABA模型中的进食微观结构进行过详细研究，我们的发现有望帮助人们更好地理解神经性厌食症中的异常进食行为，并推动对相关机制的进一步研究。
章节节选
实验动物与饲养条件
本研究共使用了50只4周龄的雌性斯普拉格-道利大鼠（来自德国黑森州罗斯多夫的Envigo公司）。这些大鼠被单独饲养，饲养环境为12/12光照周期（早晨6点亮灯），室温保持在21–23℃。其中28只大鼠被饲养在配有跑轮和电子计数器的笼子里（该电子计数器由英国拉夫堡的Campden Instruments Ltd.公司生产，用于统计每日大鼠的跑轮活动圈数）。此外，每个笼子内还放置了丰富化材料，确保大鼠能够随时获取这些材料
体重变化的发展趋势
体重变化以相对于第10天（适应期结束日）个体体重的百分比形式表示。如图1所示，所有大鼠在适应期内的体重变化百分比均为负值，说明实验开始时的体重低于第10天的基准体重。在第1天时，有跑轮和无跑轮条件下的大鼠在体重变化方面存在微小但显著的差异（1.54，95%置信区间为0.10至2.98，p=
讨论
本研究结果表明，与三组对照组相比，接受慢性ABA模型处理的雌性大鼠在体重变化、总食物摄入量、活动水平以及进食行为的微观结构参数方面均存在阶段性的差异。
在实验的第一天，各组之间的体重变化存在显著差异——这一差异在后续的适应期内逐渐消失。这表明体重变化会随着时间的推移而趋于稳定
结论
持续的异常进食行为和高复发率仍是治疗神经性厌食症面临的主要挑战[10,14,15,17,19,54]。本研究证实了慢性ABA模型中大鼠的跑轮活动量、食物摄入量以及体重均会出现变化，同时还首次发现了进食微观结构存在时间依赖性变化。具体而言，尽管大鼠的每餐食量和进餐时长并未进一步增加，但在慢性饥饿状态下，它们的进餐时间和总进餐时长却有所延长，且这种延长无法通过其他因素得到弥补
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CRediT作者贡献说明
Vivien Hanel：负责原文撰写——初稿撰写、数据可视化、方法设计、实验实施、正式数据分析、数据整理工作。Martha A. Schalla：负责原文撰写——审稿与编辑、方法设计、实验实施、数据整理工作。Peter Kobelt：负责原文撰写——审稿与编辑、研究监督工作。Matthias Rose：负责原文撰写——审稿与编辑工作。Andreas Stengel：负责原文撰写——审稿与编辑、研究监督、资源协调、项目管理、方法设计、资金筹集以及研究概念构思工作。
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
我们感谢德国研究基金会以及柏林夏里特大学开放获取出版基金的资助。同时，也要感谢Reinhard Lommel和Petra Bu?e在研究过程中提供的技术支持。
