Cancer Cell：空间分析揭示结直肠癌复发的隐秘线索

　　

尽管早期筛查已显著降低了结直肠癌（CRC）的发病率，但目前对驱动结直肠癌转移的生物学机制仍了解有限，这阻碍了长期存活率的提高。

当手术或化疗后仍有少量癌细胞残留时，结直肠癌便有可能复发，这种被称为微小残留病灶（MRD）。这些细胞可能将循环肿瘤DNA（ctDNA）释放到血液中，但无法通过常规的影像学检查观察到。

尽管基于ctDNA的检测可以发现微小残留病灶的迹象，但无法显示残留癌细胞的位置及其如何存活。为此，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员对结直肠癌转移灶开展了全面的空间分析。

利用空间转录组学和全基因组测序等技术，研究人员揭示了微转移灶如何演变、逃避免疫系统以及在治疗后如何持续存在。他们在肝转移灶中发现了一种6个基因的特征，有助于人们预测治疗后的疾病复发。

这项研究成果于7月9日发表在《Cancer Cell》杂志上，有助于未来开发检测工具，以改善治疗后的复发监测。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Dipen Maru教授表示：“这些发现为结直肠癌细胞在治疗后如何潜伏并复发提供了关键信息，表明组织标志物可与血液检测方法互补，协助识别复发风险较高的患者。”

研究人员对来自19名患者的49例肿瘤进行了空间多模态分析，涵盖了原发性结直肠癌以及匹配的肝转移灶（CliM）和肺转移灶（CLuM）。

他们发现，肝微转移灶（CLiMi）在肿瘤演变早期就已出现，并表现出休眠的干细胞样特征，这可能使这些微小的癌细胞簇在治疗后仍然存活。

研究人员对比了肝微转移灶、肝宏转移灶以及邻近未癌变肝组织中的基因活性。利用高分辨率空间分析，他们最终确定了6个基因，这些基因标志着一种独特的微转移肿瘤细胞状态。

在多个患者数据集中，这种特征（称为 MicroMetSig-high）水平越高，患者的无病生存期和无MRD生存期越短，复发风险和化疗耐药性也越高。

空间分析显示，宏转移灶被肌成纤维细胞包围，而微转移灶周围则通常存在免疫细胞，但其中许多细胞表现出耗竭迹象，表明其抗肿瘤活性减弱。

这些微转移灶还显示出免疫抑制信号，包括与PD-1/PD-L1及其他免疫检查点分子相关的通路。研究结果表明，这些通路可作为未来降低复发风险的治疗靶点进行探索。

如果得到验证，这种6个基因的特征组合有望帮助人们鉴别术后需要更密切监测或额外治疗的患者。不过，在将该特征组合开发成临床检测方法之前，还需要开展更大规模的研究。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Linghua Wang博士表示：“微转移灶并非只是体积较小的宏转移灶，它们似乎代表了一种独特的生物学状态。”

“利用空间多组学和计算分析，我们能够直接比较组织中的微转移灶和宏转移灶，从而协助确定与肿瘤持续存在和疾病复发相关的机制。这些方法可能有助于将基于血液的MRD检测与驱动复发的组织生物学关联起来。”

研究人员指出，未来还需要开展功能性研究，以确定微转移灶如何抑制免疫反应并在治疗中存活下来，在癌细胞引起复发之前找到靶向休眠癌细胞的方法。