人胚胎干细胞来源的多巴胺能细胞治疗帕金森病：一项1/2期开放标签试验

《Nature Medicine》：Human embryonic stem cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease: a phase 1/2 open-label trial

　　

帕金森病（PD）以黑质多巴胺能神经元的进行性丧失为特征，导致致残的运动症状。将干细胞来源的多巴胺能前体细胞进行脑内移植以替代丢失的内源性多巴胺神经元，为PD提供了一种新的潜在修复性治疗方法。研究人员报告了来自一项1/2期、开放标签、多中心试验的12个月主要安全终点和中期疗效结果，该试验评估了STEM-PD——一种来源于人多能干细胞（human pluripotent stem cells）的冷冻保存、即用型多巴胺能前体细胞产品。8名中度PD患者接受了双侧壳核内移植，分为两个递增剂量组（每组n=4），随后进行12个月的免疫抑制治疗。7名参与者完成了12个月随访；1名参与者死于肺部感染。无严重不良事件归因于细胞产品，未观察到移植物诱导的异动症，系列磁共振成像显示无肿瘤形成证据。这些发现支持了人多能干细胞来源的多巴胺能前体细胞移植在这一早期阶段研究的可行性和良好安全性，风险主要与免疫抑制方案相关。正在进行至36个月的随访将进一步评估持久性、临床结局和移植物功能。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05635409。

**论文解读：人胚胎干细胞来源的多巴胺能细胞移植治疗帕金森病的1/2期临床试验**

**研究背景**
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，其核心病理为黑质致密部多巴胺能神经元进行性丧失，导致壳核多巴胺缺乏，引起运动迟缓、僵硬和震颤等运动症状。截至2019年，全球超过850万人罹患PD，预计2040年将超过1200万。目前的标准治疗（左旋多巴、多巴胺激动剂等）仅缓解症状，无法阻止疾病进展，且长期使用易引发运动并发症（如剂峰异动症、症状波动）。深部脑刺激等装置辅助疗法虽可减轻部分并发症，但均不能恢复神经元的丧失。细胞替代疗法通过向纹状体重新植入功能性多巴胺能神经元，有望恢复多巴胺能传递。早期胎儿腹侧中脑组织移植研究证实了概念可行性——移植物可长期存活，并在部分患者中提供数十年症状改善。然而，胎儿组织来源受限、伦理及标准化难题促使研究人员开发基于多能干细胞（pluripotent stem cells, PSCs）的细胞治疗产品。STEM-PD试验正是基于这一需求，评估临床级人胚胎干细胞（human embryonic stem cells, hESCs）系RC17来源的多巴胺能前体细胞产品在中度PD患者中的安全性、耐受性和可行性。该研究于2025年发表在《Nature Medicine》。

**主要关键技术方法**
- **细胞产品**：使用GMP条件下生产的RC17 hESC系来源的多巴胺能前体细胞（STEM-PD），以冻存制剂形式提供。
- **手术移植**：采用立体定向框架系统（Leksell G-frame）和Rehncrona-Legradi微注射装置，经双侧壳核内沿5条轨迹进行细胞移植（低剂量：3.54×10⁶细胞/壳核；高剂量：7.08×10⁶细胞/壳核）。
- **免疫抑制方案**：基于标准器官移植方案，联合使用他克莫司、硫唑嘌呤、甲泼尼龙和巴利昔单抗，共12个月。
- **样本队列**：从TransEuro观察性队列中招募8名中度PD患者（瑞典隆德大学医院和英国剑桥大学医院），分为低剂量组（n=4）和高剂量组（n=4）。
- **影像学评估**：利用[¹⁸F]F-DOPA正电子发射断层扫描（PET）评估移植物存活和多巴胺能功能；利用系列头部MRI监测安全性（如肿瘤形成、出血）。

**研究结果**
**Demographics（受试者特征）**
共8名患者入组，中位年龄63岁，中位病程14.5年，75%为男性。所有患者为Hoehn-Yahr 2期（OFF状态），基线调整后OFF时间低剂量组中位数2小时，高剂量组3小时。

**Primary outcome（主要结局）**
12个月随访期间，3名患者发生严重不良事件（SAEs）：1例（低剂量组）因术后暂时性帕金森症状恶化延长住院；1例（高剂量组）在调整多巴胺激动剂后出现视幻觉伴随尿路感染，经治疗后缓解；1例（高剂量组）因免疫抑制期间发生播散性肺曲霉病并累及中枢神经系统，于移植后10周死亡。所有SAE均不被认为与细胞产品直接相关。无移植物诱导的异动症，MRI无肿瘤或异常组织生长。共373例非严重不良事件，最常见为实验室异常（65%），主要归因于免疫抑制方案。

**Assessment of grafting procedure（移植操作评估）**
所有患者双侧壳核内5条轨迹均准确放置。2名患者在术后1个月和6个月出现MRI T2高信号（符合针道胶质增生）。1例无症状微小出血（1/80轨迹）后自行恢复。

**Secondary outcomes（次要结局）**
- **移植物存活**：[¹⁸F]F-DOPA PET显示，低剂量组12个月时壳核/尾状核摄取比左侧增加3.2%，右侧增加5.7%；高剂量组左侧增加14.9%，右侧增加11.5%。高剂量组观察到局灶性信号升高，支持细胞存活。配对Wilcoxon符号秩检验显示右侧壳核/尾状核比值有显著差异（P=0.016），左侧无显著差异（P=0.109）。多巴胺转运蛋白PET（[¹⁸F]FE-PE2i）在12个月时未见显著变化。
- **临床结局**：低剂量组4例中有3例、高剂量组3例中有1例的MDS-UPDRS第三部分OFF运动评分改善或稳定。6/7名患者减少了抗帕金森药物用量：低剂量组左旋多巴等效日剂量（LEDD）降低15.6%，高剂量组降低27.5%。高剂量组患者报告的ON时间（无麻烦异动症）增加，OFF时间减少。非运动症状、认知和抑郁评分保持稳定。

**讨论与结论**
该1/2期试验证实了STEM-PD双侧壳核内移植的可行性，细胞产品无意外安全性问题。免疫抑制方案与机会性感染风险（如致命性曲霉病）相关，提示未来试验需优化免疫抑制策略。MRI确认细胞递送准确且安全。[¹⁸F]F-DOPA PET显示的局灶性信号升高表明移植物存活，但信号幅度低于胎儿组织移植，提示剂量可能需要进一步优化。临床结局显示一部分患者运动功能稳定或改善、药物用量减少，但无患者达到多巴胺能PET信号正常化或完全停药。与同期其他干细胞移植试验相比，STEM-PD试验提供了独立的验证，进一步支持了多能干细胞来源多巴胺能前体细胞移植作为PD潜在治疗方法的持续开发。

**研究结论翻译**：
总之，在12个月主要终点时，无SAE归因于细胞产品本身，未检测到肿瘤形成、异常生长或移植物诱导的OFF异动症。这与近期其他多能干细胞来源多巴胺能细胞移植试验报道的安全性数据一致。STEM-PD试验中的手术操作基本耐受良好，所有患者均确认细胞准确定位。在[¹⁸F]F-DOPA PET上存在一些细胞存活和临床改善的早期指标。尽管大多数参与者在12个月时所需的抗帕金森药物较基线减少，但无患者通过PET显示多巴胺水平恢复正常，也无法停止多巴胺能药物。这些移植物提供功能性获益的程度只能在更长的随访间隔中可靠评估；因此，该试验将移植后3年作为次要结局。STEM-PD试验为近期报道的多能干细胞来源多巴胺能前体细胞移植在PD中的可行性和短期安全性提供了重要的确认性和补充性证据，这对于这一快速发展的领域至关重要。结合其他近期发表的使用人PS细胞来源多巴胺能细胞治疗PD的试验，这些发现进一步支持了该治疗方法的持续开发，包括在更大患者队列中评估STEM-PD产品。