摘要
有研究假设，在大多数散发性晚发阿尔茨海默病病例中，脑神经元中异常升高的胆固醇水平是推动该疾病病理过程的关键致病因素。具体而言，异常升高的神经元胆固醇会破坏线粒体结构及代谢活性，从而导致ATP缺乏，同时也会影响脑神经元中胆固醇合成途径上神经活性代谢中间产物（如甲羟戊酸和香叶醇）的生成。此外，异常升高的神经元胆固醇还会直接造成神经元损伤，并引发大脑其他病理变化，包括淀粉样β（Aβ）斑块的增多与沉积。有观点认为，在大多数晚发阿尔茨海默病病例中，Aβ的积累和斑块形成仅属于典型的继发性病理变化，通常并非推动该疾病发病的主要因素。正如本文所详细阐述的，异常升高的神经元胆固醇加上ATP缺乏以及神经活性代谢中间产物的缺失，不仅会导致学习和记忆功能受损，还会引发tau蛋白病变，并降低胆碱能囊泡的生成。预计这些病理变化最初会出现在海马体及后顶叶皮层中对缺血敏感的神经元中，随后其他脑区也会出现神经退行性和萎缩性变化，进而导致认知功能逐渐下降。本文还指出，ApoE4是晚发阿尔茨海默病的主要风险因素，因为其与ApoE2和ApoE3相比，将多余胆固醇排出神经元的能力大幅减弱。总体而言，大量直接、间接及间接相关的临床和实验证据共同为以胆固醇为核心因素的晚发阿尔茨海默病病因及发病机制假说提供了有力支持。人们也在努力运用这一假说，为许多与阿尔茨海默病（主要是晚发型）相关的、目前尚不完全明确的实验和/或临床现象提供更合理的解释。
