《Biotechnology Advances》：Rewiring cellular immunotherapy: From CAR evolution to circuit innovations across diseases
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Jiayi Chen|Yaxin Cui|Keyi Du|Jiangshan Liu|Jing Xie|Simiao Wang|Zhaogang Yang摘要基于嵌合抗原受体（CAR）的免疫疗法已从早期的线性受体设计发展为更为复杂的生物信号处理系统。虽然传统的CAR-T细胞疗法在
Jiayi Chen|Yaxin Cui|Keyi Du|Jiangshan Liu|Jing Xie|Simiao Wang|Zhaogang Yang
摘要
基于嵌合抗原受体（CAR）的免疫疗法已从早期的线性受体设计发展为更为复杂的生物信号处理系统。虽然传统的CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效，但其应用范围仍受到可扩展性有限、制造工艺复杂以及治疗相关毒性问题的制约。这些挑战促使人们将CAR工程技术拓展到T细胞以外的其他免疫细胞类型，如自然杀伤细胞和巨噬细胞，同时也在基因递送与调控策略方面进行创新。与此同时，合成生物学的进步使得CAR不再仅仅是静态受体，而是能够整合多种输入信号、执行逻辑运算并产生情境化输出的可编程免疫电路。这类基于电路的设计有助于精准调控免疫激活，提高肿瘤与正常组织之间的辨识度，并增强免疫细胞在异质性及免疫抑制微环境中的功能持久性。在本综述中，我们将基于CAR的免疫疗法视为一种生物信号处理形式，并系统阐述其从线性CAR结构向可编程免疫电路的演变过程。我们总结了体外和体内重编程免疫细胞的工程策略，比较了病毒性与非病毒性基因递送平台，还探讨了不同疾病背景下电路型CAR的核心设计原则。
引言
免疫疗法彻底改变了癌症治疗的格局，为那些此前治疗选择有限的患者带来了新的希望。近年来，多种免疫疗法策略取得了显著临床成果。其中，模块化合成受体，尤其是嵌合抗原受体（CAR），经过不断优化，已成为癌症免疫疗法研究领域的核心力量。
CAR是一种合成受体，旨在提升过继细胞疗法中免疫细胞的抗肿瘤能力。通常，患者的自身免疫细胞会被基因改造，使其表达能够识别肿瘤相关抗原的CAR。当这些改造后的细胞被重新输回患者体内后，CAR会与目标抗原结合，触发信号级联反应，从而调整免疫细胞的功能，增强其对抗原阳性肿瘤细胞的杀伤能力（Kembuan等人，2024年）。在过去十年中，CAR-T细胞疗法极大地推动了癌症免疫疗法的发展，在治疗多种恶性肿瘤方面展现出显著疗效，尤其是对于那些曾被认为无法治愈的血液系统癌症（Lu等人，2024年）。鉴于这些进展，美国食品药品监督管理局已批准多种CAR-T细胞产品用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括B细胞急性淋巴细胞白血病、复发或难治性大B细胞淋巴瘤，以及最近的多发性骨髓瘤（Aalipour等人，2026年）。
尽管取得了这些突破，CAR-T细胞疗法仍存在严重的毒性问题，且在实体瘤中的应用也较为受限。过度的CAR-T细胞激活可能导致细胞因子释放综合征和神经毒性等危及生命的并发症（Metzloff等人，2024a年）。在实体瘤中，抗原逃逸、T细胞存活时间短、肿瘤定位和浸润能力差以及极度免疫抑制的肿瘤微环境进一步降低了治疗效果（Wagner等人，2020年；Zhang等人，2024a年）。为了解决这些问题，CAR技术已被拓展到其他免疫效应细胞，如自然杀伤细胞、树突状细胞和巨噬细胞，这些细胞也可以通过基因改造来识别并清除目标细胞（Czaplicka等人，2024年）。此外，还有一些创新方案，比如采用逻辑门设计的“电路型CAR”，旨在增强免疫功能并克服肿瘤的免疫逃逸机制（Allen等人，2022年）。
在本综述中，我们将基于CAR的免疫疗法视为一种生物信号处理形式，追踪其从传统线性CAR结构向可编程免疫电路的发展历程。我们系统总结了体外和体内重编程免疫细胞的工程策略，重点介绍了能够实现精准控制免疫功能的基因递送平台和电路架构。最后，我们探讨了核心设计原则、转化应用面临的挑战以及未来发展方向，阐述了基于电路的策略如何推动免疫疗法从单纯的细胞治疗向更广泛的免疫电路医学范式转变。
章节节选
作为生物信号处理系统的基于CAR的免疫疗法
CAR是经过工程设计的合成受体，可作为生物信号处理单元，以无需主要组织相容性复合体参与的方式，将细胞外的抗原信号转化为可编程的细胞内免疫反应。典型的CAR结构由四个模块化结构域组成，共同构成输入-处理-输出架构：细胞外抗原结合结构域、连接区或铰链区、跨膜结构域以及细胞内信号传导结构域
线性信号放大的局限性
尽管经过多代优化，目前临床使用的CAR大多仍遵循线性信号放大模式，即抗原识别直接与细胞内激活和效应功能执行相关联。在这种架构中，抗原-受体相互作用是独立处理的，缺乏整合多种抗原信号或来自肿瘤微环境信息的能力。这种一对一的输出设计并不适合
CAR免疫细胞的体外重编程
体外重编程仍是构建复杂CAR电路的主要方法，尤其是在需要精确控制基因架构、表达水平及功能持久性的情况下。由于可以在体外对免疫细胞进行基因改造、扩增和质量控制，体外方法特别适合构建多组分、带逻辑门控制且具有反馈调节功能的CAR系统（见图6）。因此，选择合适的工程平台就显得尤为重要
体内重编程的工程策略
虽然体外重编程是制备CAR免疫细胞的常规方法，但它仍然较为复杂且耗时，需要针对每个患者单独生产，并且需要昂贵的基础设施，这限制了基于CAR的疗法的普及程度。为了解决这些问题，体内重编程策略作为一种有前景的替代方案出现，它能够在体内直接生成CAR免疫细胞。
不同疾病背景下电路型CAR的设计原则
与传统主要用于肿瘤治疗的CAR方案不同，如今越来越多的CAR工程化免疫系统被应用于各种病理状况，包括自身免疫性疾病、纤维化疾病、慢性炎症、心血管重构以及与衰老相关的疾病。重要的是，这些不同的疾病环境会带来截然不同的生物学约束和治疗目标，因此需要不同的电路级设计策略。例如
挑战与展望：从细胞治疗迈向免疫电路医学
尽管基于CAR的免疫细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效，但其在更广泛领域的应用仍受到诸多安全、物流和经济方面的限制。这些局限凸显出当前CAR架构与人类疾病的生物学复杂性之间存在根本差异。其中一个主要风险就是细胞因子释放综合征，它可能由CAR-T细胞的快速增殖及其对目标细胞强烈的细胞毒性作用引发。
作者贡献
Zhaogang Yang、Jiayi Chen、Simiao Wang和Jing Xie负责本综述的概念构思与设计工作。Jiayi Chen和Yaxin Cui负责手稿的撰写与修改。Yaxin Cui、Keyi Du和Jiangshan Liu参与了图表的设计工作。Zhaogang Yang和Jing Xie负责整体工作的监督。所有作者都已阅读并批准了手稿的最终版本。
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82572406）、吉林省科学技术厅基金（项目编号：20250206003ZP）、吉林大学博士生科研创新培育计划（项目编号：2025KC038）、吉林省教育厅科技研究计划（项目编号：JJKH20262168BS）以及中国重庆市教育委员会科技研究计划的资助
