《Cytokine & Growth Factor Reviews》：The Role of Cellular Senescence in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease
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Ruiming Wen|Haixia Wang|Jinli Xie|Xuewan Lin|Songtao Wang•细胞衰老是代谢功能障碍相关脂肪性肝病发生发展的核心驱动因素。•相互关联的代谢途径和应激途径共同维持着衰老网络。•衰老具有明显的细胞类型特异性和阶段依赖性差异。•目前
Ruiming Wen|Haixia Wang|Jinli Xie|Xuewan Lin|Songtao Wang
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细胞衰老是代谢功能障碍相关脂肪性肝病发生发展的核心驱动因素。
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相互关联的代谢途径和应激途径共同维持着衰老网络。
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衰老具有明显的细胞类型特异性和阶段依赖性差异。
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目前的抗衰老疗法虽具潜力，但存在特异性不足的局限。
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针对致病性衰老亚群可实现代谢功能障碍相关脂肪性肝病的精准治疗。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病于2023年通过多学科德尔菲共识正式提出，用以替代此前的非酒精性脂肪肝病这一名称，从而更准确地体现其由代谢异常驱动的特性及全身性特征[1]、[2]。该疾病涵盖从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、肝硬化，最终发展为肝细胞癌的连续疾病谱系[3]。流行病学研究显示，全球范围内代谢功能障碍相关脂肪性肝病的患病率将持续上升，到2040年可能超过50%[4]。尽管人们对它的代谢和炎症机制已有更深入的了解，但目前获批的药物治疗方案极为有限，且尚未有直接针对细胞衰老的疗法获得临床应用批准。因此，临床治疗主要依靠生活方式干预。这也凸显出重新审视代谢功能障碍相关脂肪性肝病发病机制的必要性。
近年来，细胞衰老的概念已超越单纯的生长停滞，被理解为一种复杂的生物过程，包括代谢重编程、衰老相关分泌表型的形成以及对细胞凋亡的增强抵抗能力[5]。在生理状态下，细胞衰老是一种具有肿瘤抑制作用的保护机制[6]。然而，当衰老细胞在组织中持续存在并积累时，它们所产生的衰老相关分泌表型会引发慢性炎症、组织纤维化以及功能衰退，进而成为多种与年龄相关的疾病的重要诱因[7]、[8]。早期观点认为肝细胞衰老仅仅是代谢紊乱和炎症的次要后果。但实际上，清除衰老细胞能够显著缓解肝细胞脂肪变性、炎症和纤维化，这表明衰老在代谢功能障碍相关脂肪性肝病的发病过程中起着因果作用[9]、[10]。这些研究结果支持这样一种观点：细胞衰老可能是推动代谢功能障碍相关脂肪性肝病进展的主动因素，而不仅仅是次要后果。此外，衰老并不仅限于肝细胞，在肝星状细胞、库普弗细胞以及肝窦内皮细胞等多种细胞类型中也普遍存在，且在这些细胞中表现出明显的功能差异性[11]、[12]、[13]。这些发现表明，存在一个涉及多种肝细胞的细胞间调控网络。从机制上看，线粒体功能障碍、氧化应激、脂质堆积、DNA损伤以及端粒缩短共同作用，诱导细胞衰老并形成正向反馈循环[14]、[15]。不过，衰老细胞的异质性及其动态变化特性，仍为将其研究成果转化为临床应用带来了巨大挑战。
本综述并不试图全面概述细胞衰老的相关内容，而是重点探讨代谢应激在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中如何启动并推动细胞衰老的分子机制。我们分析了脂毒性、线粒体功能障碍以及氧化DNA损伤如何激活肝细胞中的ATM/ATR依赖性DNA损伤修复通路、p53/p21和p16/Rb信号通路，以及这些通路如何与NF-κB、C/EBPβ和mTOR调控的衰老相关分泌表型程序相互作用，从而改变肝脏的炎症和纤维化微环境。此外，我们还重点研究了衰老肝细胞、肝星状细胞、库普弗细胞以及肝窦内皮细胞之间通过细胞因子和生长因子进行的信号交流，包括IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β相关信号通路、Nrf2依赖的氧化还原调节、PPARα介导的脂质代谢以及SIRT1/eNOS/NO信号通路。通过将这些分子通路与清除衰老细胞的疗法、模拟衰老细胞的疗法以及免疫介导的疗法联系起来，本综述旨在明确代谢功能障碍相关脂肪性肝病中可采取的干预策略以及不同细胞类型所对应的干预靶点。
章节要点
代谢功能障碍相关脂肪性肝病中致病性衰老的分子特征
细胞衰老最早由Hayflick和Moorhead在20世纪60年代提出，指的是由多种应激因素引发的永久性细胞周期停滞状态，如今已被认为是生物体衰老的核心机制之一[16]、[17]。虽然最初细胞衰老被认为是一种能够限制受损细胞增殖的肿瘤抑制机制[18]、[19]，但越来越多的证据表明，衰老细胞在组织中的持续积累反而可能
代谢功能障碍相关脂肪性肝病中细胞衰老的驱动机制
在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中，细胞衰老应被视为一种由多种分子机制协同调控的应激反应过程，而非肝细胞损伤的被动结果。过量的脂肪酸、葡萄糖负荷以及炎症介质首先会引发线粒体和内质网应激，从而导致活性氧产生、脂质过氧化以及DNA氧化损伤。这些上游信号会汇聚到ATM/ATR依赖的DNA损伤修复通路、p53/p21和p16/Rb信号通路，进而迫使细胞进入细胞周期停滞状态。一旦
不同肝细胞类型中衰老的病理作用
在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中，肝细胞、肝星状细胞、库普弗细胞以及肝窦内皮细胞都可能发生衰老现象。它们的生物学效应并非一致，而是表现出明显的细胞类型特异性和阶段依赖性（见图3）。这些驱动因素并不仅存在于某一种细胞群体中，而是通过不同细胞类型的衰老表型及其相互作用，共同构成了代谢功能障碍相关脂肪性肝病的复杂病理网络。
清除衰老细胞的疗法
清除衰老细胞的疗法是一类能够选择性诱导衰老细胞凋亡的药物。这类疗法的原理在于衰老细胞具有抗细胞凋亡的能力，这使得它们容易受到针对促存活通路的疗法的影响。临床前研究表明，清除衰老细胞的疗法在改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病模型中的肝纤维化、减轻炎症以及优化代谢指标方面具有潜在价值[99]。不过，目前广泛使用的第一代清除衰老细胞的疗法，包括
结论
细胞衰老是通过一系列相互协调的分子网络推动代谢功能障碍相关脂肪性肝病进展的，而非通过单一的固定路径。代谢负担过重、线粒体功能障碍、DNA氧化损伤以及修复缺陷等因素会共同作用于依赖DNA损伤修复通路的p53/p21和p16/Rb信号通路，而NF-κB、C/EBPβ和mTOR调控的衰老相关分泌表型程序则会进一步促进细胞因子的释放、免疫细胞的募集以及纤维化进程的推进。衰老带来的病理后果在很大程度上取决于细胞类型
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。
王 Songtao教授是华南师范大学体育科学与教育学院的硕士生和博士生导师。他拥有运动医学博士学位以及预防医学学士学位。他曾在香港浸会大学完成博士后研究，还曾作为访问学者在美国伊利诺伊大学以及中国北京大学第三医院工作。他的研究主要集中在利用运动干预治疗慢性疾病方面
